序論：寫作是一種深度的自我表達。它要求我們深入探索自己的思想和情感，挖掘那些隱藏在內(nèi)心深處的真相，好投稿為您帶來了一篇藥物臨床試驗質(zhì)量控制存在的問題分析范文，愿它們成為您寫作過程中的靈感催化劑，助力您的創(chuàng)作。

400038）摘要：目的為藥物臨床試驗機構(gòu)相應(yīng)質(zhì)量控制體系的建立提供參考。方法查閱文獻及《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》和2020年版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）等現(xiàn)行法規(guī)，總結(jié)某院2019年和2020年藥物臨床試驗在研項目質(zhì)量控制（2019年共66項，進行質(zhì)量控制204次；2020年共58項，164次）中發(fā)現(xiàn)的問題，并探討改進措施。結(jié)果該院2019年和2020年藥物臨床試驗在研項目中接近一半（45.45%，46.55%）存在問題，影響統(tǒng)計分析集人群劃分、數(shù)據(jù)真實性和完整性、受試者權(quán)益和規(guī)范性，且2020年仍有新增問題。藥物臨床試驗中仍存在重大方案違背、關(guān)鍵數(shù)據(jù)錯誤、使用違禁藥品、門診病歷不能溯源等重大問題，其中2019年最多見的為違背納入排除標準（10項，15.15%），2020年最多見的為關(guān)鍵數(shù)據(jù)填寫錯誤、記錄填寫不及時、隨訪超窗（均為8項，13.79%）。分析原因，與研究者團隊培訓不足，機構(gòu)辦人員配備不足、工作模式有待改進，機構(gòu)對臨床研究監(jiān)查員（CRA）/臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）團隊的管理和支持不足，疫情影響等因素有關(guān)。結(jié)論該院藥物臨床試驗質(zhì)量控制欠佳，建議進行針對性改進，進一步完善相應(yīng)機構(gòu)質(zhì)量控制體系。

關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗；質(zhì)量控制體系；疫情防控；藥事管理

臨床試驗是新藥研發(fā)的必經(jīng)階段，其質(zhì)量管理是保證過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果科學、真實、可靠，保護受試者權(quán)益和安全的重要手段［1］，應(yīng)貫穿臨床試驗全過程［2］。2015年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的公告中匯總了此前3年核查中發(fā)現(xiàn)的問題［3］，涉及參與臨床試驗的各方，涵蓋試驗各環(huán)節(jié)，臨床試驗機構(gòu)管理力度不足是造成這些問題的原因之一［4］。根據(jù)《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》［5］和2020年版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）［1］等現(xiàn)行法規(guī)，藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室（以下簡稱機構(gòu)辦）具有項目管理、培訓、制訂管理制度與標準操作規(guī)程（SOP）、質(zhì)量管理等職責，質(zhì)量控制（簡稱質(zhì)控）是機構(gòu)辦對臨床試驗質(zhì)量管理的重要手段［6］。我院機構(gòu)辦質(zhì)控員從試驗項目啟動會開始參與，主要對試驗項目全過程進行首例質(zhì)控、中期質(zhì)控、結(jié)題質(zhì)控和觸發(fā)式質(zhì)控，其中前三者均屬常規(guī)質(zhì)控，觸發(fā)式質(zhì)控則是指在臨床試驗實施過程中，出現(xiàn)特殊情況［如連續(xù)發(fā)生嚴重不良事件（SAE）、嚴重的方案違背/偏離及其他非常規(guī)、非預(yù)期情況］時，為保護受試者權(quán)益，保證臨床試驗質(zhì)量和數(shù)據(jù)的真實性與有效性，確保受試者安全與臨床試驗的規(guī)范、真實、科學性而進行的質(zhì)控［7］。質(zhì)控中仍發(fā)現(xiàn)眾多問題，影響藥物臨床試驗質(zhì)量。在此，總結(jié)我院機構(gòu)辦2019年和2020年質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題，分析影響因素，結(jié)合疫情防控提出改進建議，建立完善的質(zhì)控體系，以幫助改善機構(gòu)管理，為新機構(gòu)建立質(zhì)控體系提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

收集我院機構(gòu)辦2019年和2020年藥物臨床試驗在研項目質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題，結(jié)合在研項目數(shù)量、質(zhì)控次數(shù)、質(zhì)控發(fā)現(xiàn)問題數(shù)量（及具體問題分布），分析問題產(chǎn)生原因，并提出改進建議。

2結(jié)果

我院2019年和2020年全年分別有在研項目66項、58項，機構(gòu)辦分別進行質(zhì)控204次、164次，存在問題項目啟動年份分布情況見表1。與2019年相比，2020年在研項目均未出現(xiàn)知情簽署不規(guī)范的問題，但新增門診病歷無法溯源和藥品超溫未報倫理的問題，存在其余問題的項目數(shù)有增有減。詳見表2（納排標準指納入標準和排除標準）。

3討論

3.1問題產(chǎn)生原因分析

3.1.1研究團隊培訓不足由于人員變動，新增研究者不熟悉GCP法規(guī)，不能以GCP的標準進行臨床試驗操作。如門診病歷，因書寫過程中存在后續(xù)修改保存打印問題導致無法溯源，影響數(shù)據(jù)真實性；不熟悉方案，在隨機過程中不能準確掌握納排標準導致誤納，隨訪中給受試者誤開違禁藥品等影響統(tǒng)計分析集人群劃分；嚴重方案違背、藥品超溫等涉及受試者安全等權(quán)益性的問題未及時報倫理委員會；試驗過程中無相應(yīng)SOP指導及約束，重要質(zhì)控問題不能及時反饋。

3.1.2人員配備不足，工作模式需改變機構(gòu)辦人員配備不足，且缺少專職的資料管理員和秘書，2019年至2020年期間機構(gòu)辦離職3人（副主任藥師2人，主管藥師1人），現(xiàn)有質(zhì)控員3人，還分別兼職秘書、票據(jù)管理、遺傳辦批件工作。臨床試驗項目多，質(zhì)控員工作多且雜，中期質(zhì)控頻率和結(jié)題質(zhì)控查看例數(shù)均逐漸減少，無法持續(xù)對臨床試驗進行實時管理；工作模式陳舊，機構(gòu)辦對項目組和專業(yè)組缺少合適的管理監(jiān)督，質(zhì)控員承擔了大量的一線質(zhì)控工作；缺乏細致的表格及SOP，試驗過程中內(nèi)部僅有啟動會簽到表、質(zhì)控表和資料歸檔文件表；質(zhì)控滯后，質(zhì)控主要查看受試者的原始資料，包括知情同意書、病史資料、檢查檢驗報告單、合并用藥和不良事件（AE）/SAE記錄、藥物接受發(fā)放記錄、研究人員資質(zhì)等的查看溯源，多屬事后質(zhì)控。3.1.3機構(gòu)對相應(yīng)團隊的管理和支持不足近年GCP行業(yè)蓬勃發(fā)展，臨床研究監(jiān)查員（CRA）/臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）團隊人員數(shù)急速增加，流動性大，但入職人員能力和態(tài)度參差不齊［8］，臨床試驗過程中常需更換人員。機構(gòu)也無相應(yīng)SOP對CRA/CRC團隊進行管理，部分CRA/CRC在工作中不能勝任本職工作或不自覺履行職責，不能有效協(xié)助研究團隊完成相關(guān)工作，增加研究團隊和機構(gòu)辦工作量，影響臨床試驗質(zhì)量。CRA作為申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人，其監(jiān)查是順利完成臨床藥物試驗的重要保障［9］。新版GCP中列出的CRA職責包括，確保試驗用藥品的供應(yīng)、儲存、分發(fā)、保留和退還等步驟符合要求；核實研究者在臨床試驗中對試驗方案各個環(huán)節(jié)的執(zhí)行情況，研究者履行試驗方案和合同中規(guī)定的職責；核對檢查檢驗報告錄入的完整性和準確性，并與源文件一致；監(jiān)督研究者的行為，確保其行為符合相關(guān)法律法規(guī)及試驗方案的要求，發(fā)現(xiàn)偏差應(yīng)立即指出并監(jiān)督其修正等［1］。這些工作均需CRA到現(xiàn)場執(zhí)行。三級甲等醫(yī)院人流量大，場地有限，僅少數(shù)科室配有專門供臨床試驗使用的房間和設(shè)備，但房間狹小，設(shè)備不足，使用人數(shù)多；很多科室CRA現(xiàn)場監(jiān)查需要和研究者共用電腦和賬號，影響CRA工作效率，同時影響CRC正常工作，且與醫(yī)師共用賬號可能增加數(shù)據(jù)泄露風險。這些因素嚴重影響CRA的工作效率和質(zhì)量。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，CRA工作滿意度各影響因素中，工作情況（監(jiān)查現(xiàn)場的辦公情況）、項目情況（包括去中心的監(jiān)查天數(shù)和工作時間等）的影響較大，福利回報、培訓晉升等因素次之。改善CRA的工作狀態(tài)、工作環(huán)境對其工作質(zhì)量的影響非常大［10］。CRC作為研究者授權(quán)下協(xié)助研究者進行藥物臨床試驗中非醫(yī)學性判斷的事務(wù)性工作人員［11］，是研究者、申辦方和受試者三方聯(lián)系的紐帶，工作范圍涉及臨床試驗多個方面，如受試者招募，協(xié)助受試者知情，與受試者及其家屬的教育、聯(lián)絡(luò)、咨詢與商談，數(shù)據(jù)收集與錄入，以及臨床檢查檢驗、AE、試驗藥物、文件資料等的管理［12］，在確保藥物臨床試驗質(zhì)量中至關(guān)重要［13］。CRC專業(yè)知識不足、頻繁更換、負責項目多等均影響臨床試驗質(zhì)量［13］。

3.1.4疫情影響新型冠狀病毒感染疫情存在病毒傳播途徑多樣、傳染性強，人員密集場所感染風險大，臨床表現(xiàn)多樣，鑒別診斷難，流行病學史問診難等問題，臨床研究中增加研究者工作量，對于方案討論會的召開、受試者的入組隨訪、原始資料保存、現(xiàn)場監(jiān)查等均有不同程度的影響［14-16］。

3.2改進措施

3.2.1提高信息化水平建議建設(shè)全院臨床研究管理信息系統(tǒng)，提高信息化水平。信息化可為臨床試驗注入新能量，給行業(yè)帶來新變革，促使臨床試驗向遠程化、網(wǎng)絡(luò)化、智聯(lián)化、一體化轉(zhuǎn)型［14］。經(jīng)實踐初步驗證，遠程監(jiān)查應(yīng)用于臨床試驗中有實際效果［17］。借鑒其他醫(yī)院相關(guān)經(jīng)驗引入遠程監(jiān)查系統(tǒng)和臨床研究管理軟件（CTMS），建立臨床試驗受試者數(shù)據(jù)庫。由機構(gòu)辦牽頭，信息科提供技術(shù)支持，并共同協(xié)調(diào)推進，公司負責具體的項目需求、落地，連接門診和住院部，整合醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）、實驗室信息系統(tǒng)（LIS）、影像存儲與傳輸系統(tǒng)（PACS）、手術(shù)麻醉系統(tǒng)、病案信息系統(tǒng)等，能導出試驗期間所有合并用藥和就診信息，設(shè)置禁用藥物，系統(tǒng)自動提示并提供聯(lián)系醫(yī)師，保證臨床電子病歷數(shù)據(jù)共享，能針對性地解決合并用藥、AE漏記，使用違禁藥、報告單門診病歷無法溯源，病史記錄不全等問題。機構(gòu)辦負責核查、落實、授權(quán)人員身份，簽署保密協(xié)議；信息科負責身份認證體系、授權(quán)范圍等，保護受試者的隱私，同時也要保證外網(wǎng)遠程訪問的安全可靠。新增包含項目信息的各種表格及相應(yīng)的SOP，如受試者信息表、項目進展表，受試者隨訪超窗表、檢查檢驗漏做表、CRA質(zhì)控匯總表、項目自查表、稽查表等，讓質(zhì)控員通過CTMS了解項目信息，合理安排現(xiàn)場質(zhì)控及重點關(guān)注問題。

3.2.2改進機構(gòu)辦工作模式補充人員，設(shè)立專職資料管理員負責資料管理，專職秘書負責立項和發(fā)票相關(guān)事宜，增加專職質(zhì)控人員。改變質(zhì)控員定位，做好項目管理工作。減少其一線質(zhì)控工作，重點負責建立臨床試驗質(zhì)量體系及相應(yīng)的SOP，確保臨床試驗按要求進行。匯總質(zhì)控問題后分類歸納臨床試驗項目問題，如可分為機構(gòu)、研究團隊（包括CRC）、申辦方等類別，其中研究團隊類還可細分為GCP法規(guī)類、方案類、藥品類、科室類等方面，分類細化匯總臨床試驗中的問題，積累數(shù)據(jù)，找出問題產(chǎn)生的根本原因，多方開會討論解決方法，逐步減少問題的產(chǎn)生。通過CTMS實時掌握項目進展，減少現(xiàn)場檢查頻率，提高質(zhì)量。機構(gòu)辦引入“風險管理”，做好事前質(zhì)控。新版GCP規(guī)定申辦者應(yīng)基于風險進行質(zhì)量管理，機構(gòu)辦的質(zhì)控也需要重視“風險管理”［18］。質(zhì)控員熟悉了解試驗的整個流程、關(guān)鍵點，梳理出可能出現(xiàn)的問題進行風險評估，制訂質(zhì)控計劃及SOP，有效規(guī)避和及時處理問題。加強啟動前質(zhì)控，落實物資配備和相應(yīng)資質(zhì)文件。引入第三方稽查機制，制訂規(guī)范的流程和明確的質(zhì)量標準［19］?；槭撬幬锱R床試驗質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系的重要組成部分，是指由申辦方委派的不直接涉及試驗的人員對臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)的、獨立的檢查，以評估臨床試驗相關(guān)活動的實施，實驗數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否符合試驗方案，SOP和相關(guān)法律法規(guī)的要求［1］。試驗完成前根據(jù)項目實際情況和協(xié)議，選擇性要求申辦方進行第三方稽查（如常規(guī)稽查和有因稽查），與機構(gòu)內(nèi)部項目質(zhì)量監(jiān)查相結(jié)合，相互補充，減少重復工作，抓住重點問題，切實降低臨床試驗開展的質(zhì)控風險，減少機構(gòu)辦質(zhì)控工作量。

3.2.3提高研究團隊能力結(jié)合GCP法規(guī)、研究者手冊，加強研究者臨床試驗方案培訓，要求研究者了解試驗方案，明確職責，強化質(zhì)量意識。建立質(zhì)控體系和相應(yīng)SOP，研究者是保證臨床試驗質(zhì)量的主體，試驗過程中嚴格按照試驗管理體系和SOP執(zhí)行，嚴格執(zhí)行臨床試驗方案，準確、完整、清晰、及時填寫原始病歷和病例報告表（CRF）。對研究者進行等級質(zhì)控，其中對助理研究者（AI）實行“一級質(zhì)控”，必須熟練掌握試驗方案和相關(guān)操作規(guī)程，對每一位受試者的納排、檢查檢驗、合并用藥、AE等進行審核并記錄，及時準確判定檢查結(jié)果；對主要研究者（PI）進行“二級質(zhì)控”，按時查看協(xié)調(diào)研究者試驗進展及執(zhí)行情況，審核AE，SAE及療效指標的判定，檢查有無方案偏離和違背以及嚴重程度，采取措施及時糾正［20］。首例入組后研究者團隊進行質(zhì)控并提供質(zhì)控報告，機構(gòu)辦審核通過后才能繼續(xù)入組；定期填寫表格更新項目進展情況，及時更新突發(fā)情況（如藥品超溫、SAE等），實行獎懲措施，有情況不更新或延遲更新，出具情況說明書，情況嚴重的暫停入組等。

3.2.4改善CRA/CRC管理模式和工作環(huán)境遠程監(jiān)查與現(xiàn)場監(jiān)查相結(jié)合，保證監(jiān)查工作高效暢通，保障臨床試驗質(zhì)量，同時兼顧疫情防控。減少CRA現(xiàn)場監(jiān)查的次數(shù)和時間，節(jié)約時間、精力及資金成本，通過權(quán)限設(shè)置，CRA遠程及時查看受試者脫敏后的數(shù)據(jù)，實時查看項目進展，盡量由事后監(jiān)查變成實時監(jiān)查，提高受試者的安全性和權(quán)益保護，同時改善CRA的工作環(huán)境，提高工作效率和質(zhì)量，保障臨床試驗質(zhì)量［10］。監(jiān)查后及時向機構(gòu)更新項目進展情況及問題整改進度。對CRC實行準入機制和質(zhì)量考核。根據(jù)公司資質(zhì)、行業(yè)影響力、在本中心歷年臨床試驗項目完成質(zhì)量、駐地團隊專業(yè)水平等要素確定負責項目的現(xiàn)場管理組織（SMO）公司。對CRC實行面試入職制度，設(shè)置負責項目數(shù)量上限及更換頻率，定期抽查項目進行質(zhì)量考核，考核不合格時需更換人員，或進行內(nèi)部重新培訓，考核合格后恢復上崗。發(fā)放工作服和胸牌，增強其歸屬感、責任感。

3.3結(jié)語我國于2018年正式加入人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會（ICH），國家鼓勵支持新藥研發(fā)，創(chuàng)新藥和國際多中心臨床試驗項目日益增多，臨床試驗質(zhì)量要求越來越高。根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（http：//www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.#dhtml）數(shù)據(jù)（截至2022年3月1日）顯示［17］，2015年7月22日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的公告后，藥物臨床試驗登記項目逐年增長，2021年共登記臨床試驗3276項，同比增長29.1%，其中國際多中心臨床試驗309項，同比增長51.5%。目前我院機構(gòu)辦的專職質(zhì)控人員欠缺，臨床科室用于臨床試驗的場地和設(shè)備不足，CRA/CRC工作質(zhì)量欠佳，研究者團隊質(zhì)量參差不齊，導致2019年和2020年在研項目中近半數(shù)存在問題，影響統(tǒng)計分析集人群劃分（違背方案納排標準、使用違禁藥）、數(shù)據(jù)真實性和完整性（門診病歷和報告單不能溯源、關(guān)鍵數(shù)據(jù)填寫錯誤、病史和AE漏記、合并用藥漏記）、受試者權(quán)益（藥品超溫未報倫理、檢查檢驗漏做、隨訪超窗）和規(guī)范性（記錄填寫不及時），且2020年仍有新增問題。需高度重視并及時改進。臨床試驗的質(zhì)量需要參與方共同協(xié)作把控，以上改進措施綜合了機構(gòu)管理和質(zhì)控工作經(jīng)驗，從研究者團隊、CRA/CRC團隊、機構(gòu)信息化水平、機構(gòu)辦工作模式角度分別提出了相應(yīng)的改進措施，幫助建立更完善的質(zhì)控體系。雖然由于素材較少，可能未涵蓋更多的臨床試驗，希望能在后續(xù)研究中不斷充實數(shù)據(jù)，為新增機構(gòu)建立或完善臨床試驗質(zhì)控體系提供參考。

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作者:潘辛梅 謝林利 馬攀 謝江川 曹麗亞 陳勇川 單位:中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院