序論：寫作是一種深度的自我表達(dá)。它要求我們深入探索自己的思想和情感，挖掘那些隱藏在內(nèi)心深處的真相，好投稿為您帶來了七篇基因組學(xué)概述范文，愿它們成為您寫作過程中的靈感催化劑，助力您的創(chuàng)作。

篇(1)

關(guān)鍵詞: 基因組學(xué) 教學(xué)實(shí)踐 教學(xué)模式

人類基因組計(jì)劃的成功實(shí)施與完成標(biāo)志著基因組學(xué)的誕生,她是一門新興起的生命科學(xué)邊緣學(xué)科。以人類基因組測序完成為標(biāo)志,基因組生物學(xué)的研究重點(diǎn)由結(jié)構(gòu)基因組學(xué)轉(zhuǎn)向以蛋白質(zhì)組學(xué)為重要研究領(lǐng)域之一的功能基因組學(xué)?；蚪M學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)研究的實(shí)施與發(fā)展又孕育了生物信息學(xué)這一新興交叉學(xué)科的產(chǎn)生與發(fā)展?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)是基因組生物學(xué)的非常重要的研究領(lǐng)域,它們的發(fā)展息息相關(guān),相輔相成,且與人類起源、疾病(如癌癥、肌營養(yǎng)不良癥、家族遺傳病等)預(yù)測診斷治療、新藥物新疫苗開發(fā)、生物武器鑒定、長壽與衰老死亡等許多方面有著重要關(guān)系,成為當(dāng)今生命科學(xué)的熱點(diǎn)與前沿。廣義上,基因組學(xué)包含了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、比較基因組學(xué)、生物信息學(xué)等方面的內(nèi)容。因此,該課程是一門生物學(xué)前沿課程和交叉課程,對于豐富生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)學(xué)生知識面,完善知識結(jié)構(gòu)和提高創(chuàng)新能力都有著重要影響。我就近幾年來關(guān)于基因組學(xué)的教學(xué)實(shí)踐談幾點(diǎn)體會,并對革新課堂教學(xué)模式進(jìn)行了初步嘗試。

一、教材

教材是一門課程的主要教學(xué)參考書,是確保教學(xué)過程系統(tǒng)性、規(guī)范性的關(guān)鍵,對教學(xué)效果有重要影響?；蚪M學(xué)是一門新興起的生命科學(xué)邊緣學(xué)科,我國許多高校的生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)課程設(shè)置中都將其設(shè)為專業(yè)限選課或選修課,如華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)、重慶郵電大學(xué)等。本課程也是我校生物技術(shù)專業(yè)的一門專業(yè)限選課。在考察了有關(guān)基因組研究的眾多參考資料和兄弟院校的開課實(shí)際后,我們選了結(jié)構(gòu)體系比較完整、內(nèi)容深淺適宜、覆蓋面較全的復(fù)旦大學(xué)楊金水編著的《基因組學(xué)(第二版)》(高等教育出版社,2007年)為主要教材。此外,選用了袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組2》(科學(xué)出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)為重要參考教材。中英文對應(yīng)的參考教材的使用更方便了學(xué)生對專業(yè)名詞的理解和把握,有助于學(xué)生對專業(yè)英文文獻(xiàn)的查閱和利用,便于跟蹤學(xué)科前沿,擴(kuò)充知識面,豐富學(xué)生視野。

二、教學(xué)內(nèi)容

基因組學(xué)是從整體上對生物基因組中所有DNA進(jìn)行測序、拼裝和序列分析的一門科學(xué),其研究對象涉及包括原核生物和真核生物在內(nèi)的所有生命體。基因組測序的前提是進(jìn)行基因組作圖,包括遺傳圖譜、物理圖譜、轉(zhuǎn)錄本圖譜制作。測序后核苷酸序列分析主要是進(jìn)行序列闡釋,包括基因預(yù)測、各種類型重復(fù)序列鑒定與功能性MicroRNA的預(yù)測,等等。最后是進(jìn)行各種功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因組學(xué)的主要教學(xué)內(nèi)容包括基因組的基本結(jié)構(gòu)及組成,遺傳圖譜與物理圖譜制作,基因組測序,基因組序列解讀,基因組內(nèi)基因的表達(dá)和調(diào)控,染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)調(diào)控,基因組活性的調(diào)控,不同生物基因組比較序列分析,基因組進(jìn)化,等等,并結(jié)合當(dāng)今基因組學(xué)研究的前沿進(jìn)行有選擇性的、重點(diǎn)的專題介紹,使學(xué)生不但能系統(tǒng)學(xué)習(xí)基因組學(xué)的必備知識,而且能對本學(xué)科發(fā)展方向及目前重大研究與突破有所了解,以豐富學(xué)生的相關(guān)知識并拓寬學(xué)生的知識面,為今后的就業(yè)與創(chuàng)業(yè)打下良好的基礎(chǔ)。

三、教學(xué)方法

近年來我國多數(shù)高校本科各專業(yè)培養(yǎng)方案普遍采取的是多課程、少學(xué)時(shí)的模式,使多數(shù)課程學(xué)時(shí)嚴(yán)重不足[1-2]。就基因組學(xué)課程來講,多數(shù)內(nèi)容是生命科學(xué)研究的前沿與熱點(diǎn),而且對于多數(shù)本科生來說不容易理解和接受,這客觀上需增加學(xué)時(shí)進(jìn)行詳細(xì)闡述。一方面教學(xué)大綱規(guī)定的學(xué)時(shí)嚴(yán)重不足,而另一方面教學(xué)實(shí)踐上又確實(shí)需要增加學(xué)時(shí)來完成“解惑”的任務(wù),怎樣解決這一棘手的矛盾呢?這就需要根據(jù)學(xué)生已經(jīng)學(xué)過的相關(guān)課程,對課程內(nèi)容進(jìn)行精選而且課程骨架知識體系又不被破壞,制定詳細(xì)的教學(xué)計(jì)劃,講課方法根據(jù)內(nèi)容進(jìn)行有針對性選取,教學(xué)手段以多媒體輔助教學(xué)為主,并輔以必要的板書。

我在講課實(shí)踐中采取的是重點(diǎn)內(nèi)容(如基因組作圖與測序、功能基因組學(xué)中的表觀遺傳學(xué)部分、基因組進(jìn)化中的端粒復(fù)制與基因組穩(wěn)定性及基因組進(jìn)化的機(jī)制與模式等)以講授法為主,特別重要的知識點(diǎn)上輔以啟示法、討論法教學(xué),如在講到表觀遺傳學(xué)的座位控制區(qū)LCR(Locus Control Region)功能的內(nèi)容時(shí),我設(shè)計(jì)了圖片(圖1、2),在講解時(shí)PPT演示按圖1、2所示分步驟一一顯示的,之后進(jìn)行討論,最后推而廣之――研究一段待測DNA的功能時(shí)大都可以采取類似的方法。這樣邊講解、邊啟示、邊討論,最后讓學(xué)生自己總結(jié)出共性的東西的綜合教學(xué)法,極大地提高了學(xué)生課堂參與的積極性、主動性和創(chuàng)造性,取得了很好的教學(xué)效果。期末,學(xué)生的成績較好,而且學(xué)生對教學(xué)效果評價(jià)很高,達(dá)到優(yōu)秀等次。

對于基因組學(xué)課程和分子生物學(xué)、生物化學(xué)等相關(guān)課程相交叉的內(nèi)容,則以提問法為主要講課手段,以將知識點(diǎn)前后貫通為主要目標(biāo)進(jìn)行教學(xué),并適當(dāng)加快教學(xué)進(jìn)度。對于一些次要的、擴(kuò)充性內(nèi)容則以課堂講授法為主,點(diǎn)到為止,但要求學(xué)生課下自讀。對于一些最近發(fā)展起來的新技術(shù)、新方法、新領(lǐng)域,則以專題的形式進(jìn)行教學(xué),以1―4學(xué)時(shí)的時(shí)間為宜,并以國內(nèi)外權(quán)威期刊雜志如《科學(xué)通報(bào)》、《中國農(nóng)業(yè)科學(xué)》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近幾年尤其是近2年刊登的相關(guān)文章主要教學(xué)參考資料,確保專題教學(xué)的新穎性、權(quán)威性。

四、教學(xué)模式

教學(xué)模式是圍繞教學(xué)目標(biāo)在一定的教育思想指導(dǎo)下形成的相對穩(wěn)定的教學(xué)范型,是人們在長期的教學(xué)實(shí)踐中不斷總結(jié)、改進(jìn)而逐步形成的,對教學(xué)效果有著重要影響。[3]近些年來,隨著新的教育教學(xué)思想不斷涌現(xiàn),以及人們對教育教學(xué)認(rèn)識的不斷深化,許多新的教學(xué)模式產(chǎn)生了,如愉快教學(xué)模式、自學(xué)輔導(dǎo)教學(xué)模式、探究研討教學(xué)模式、主體性教學(xué)模式等。[4]雖然這些教學(xué)模式體現(xiàn)了新時(shí)期素質(zhì)教育的要求,但仍拘泥于固定場所的課堂教學(xué)模式。

1969年,美國的神經(jīng)病學(xué)教授Barrows在加拿大的McMaster大學(xué)創(chuàng)立了PBL教學(xué)模式,即以問題為學(xué)習(xí)基礎(chǔ)(Problem-Based Learning,PBL)的教學(xué)模式[5]。PBL教學(xué)模式以具體疾病為基礎(chǔ),緊密結(jié)合臨床實(shí)踐,提倡以學(xué)生為中心、教師為引導(dǎo)的小組討論式教學(xué)。其核心問題由多學(xué)科教學(xué)人員和相關(guān)臨床?？迫藛T共同設(shè)計(jì),建立完善的學(xué)習(xí)模塊,制定出某一病例的PBL手冊,提供給各討論小組。根據(jù)討論的問題與學(xué)習(xí)深度的不同將教學(xué)分為初級、中級、高級三個(gè)水平,初級水平的病例為模擬的標(biāo)準(zhǔn)病人(Standard Patient,SP),中高級的病例則為真實(shí)病人(Real Patient,RP)。在教室或醫(yī)院,由教師、學(xué)生、模擬病人(或真實(shí)病人)組成學(xué)習(xí)的虛擬或真實(shí)場景,進(jìn)行三段討論式教學(xué),即提出問題,討論自學(xué)建立假設(shè),討論自學(xué)解疑,論證假設(shè)。每一模塊學(xué)習(xí)結(jié)束后進(jìn)行測試、考核,最后進(jìn)行總評。不難看出,與傳統(tǒng)的知識傳授型教學(xué)模式相比,PBL教學(xué)模式調(diào)動了學(xué)生主動學(xué)習(xí)的積極性,有利于提高學(xué)生的表達(dá)能力、溝通技巧和人際交流能力;有利于培養(yǎng)學(xué)生團(tuán)隊(duì)精神和協(xié)作能力;有利于培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維;PBL教學(xué)模式使實(shí)用性知識的傳授更加得到重視;由于評估體系科學(xué),能準(zhǔn)確評估教學(xué)效果。目前,該教學(xué)模式已被世界上許多大學(xué)的醫(yī)學(xué)專業(yè)教育所廣泛采納。

受該教學(xué)模式啟發(fā),我認(rèn)為基因組學(xué)少部分教學(xué)內(nèi)容可以進(jìn)行專題討論式教學(xué)模式探討。具體來講,就是首先與相關(guān)教師一塊兒設(shè)計(jì)每一個(gè)專題的核心問題,并提出應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)要求,帶到課堂讓學(xué)生討論、發(fā)表意見,確定問題;之后,學(xué)生通過利用圖書館、網(wǎng)絡(luò)、知識講座等進(jìn)行自學(xué)解疑,整理并寫出問題的解決方法,再進(jìn)行課堂交流、討論;最后,通過討論進(jìn)行歸納總結(jié)。當(dāng)通過課堂討論提出核心問題之后,學(xué)生甚至可以分組到相關(guān)實(shí)驗(yàn)室參觀學(xué)習(xí),有條件的可以讓學(xué)生參與部分科研工作,這樣既可以讓學(xué)生將理論與實(shí)踐相結(jié)合,直接接觸前沿課題研究實(shí)際,又可以減輕教師科研中一些簡單的重復(fù)性勞動,提高科研設(shè)備的使用率。

五、結(jié)語

基因組學(xué)是伴隨著人類基因組計(jì)劃而誕生的一門新興學(xué)科,是當(dāng)今生命科學(xué)研究的前沿,與人類重大疾病分子機(jī)理、生物起源演化、新藥物新疫苗開發(fā)等許多重要問題息息相關(guān),對人類社會生活的許多方面都有重要影響。在我國許多高校的生物技術(shù)及其相關(guān)專業(yè)中基因組學(xué)是必開的一門課程,我就近幾年來的基因組學(xué)授課實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了概括介紹,并就教學(xué)模式創(chuàng)新、改革提出了建議,希望能對兄弟院校相關(guān)專業(yè)學(xué)生的培樣及相關(guān)課程的任課老師有所裨益。

參考文獻(xiàn):

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篇(2)

關(guān)鍵詞小rna;發(fā)現(xiàn);特征;功能;作用機(jī)制

abstractthe discovery of small rna was expounded,the characteristics,function and mechanism of action were introduced,and the prospect of the research was made for the small rna study.

key wordssmall rna小rna是一類新發(fā)現(xiàn)的長度為21~25個(gè)核苷酸的小分子rna,它普遍存在于多細(xì)胞生物中,占整個(gè)基因組基因總數(shù)的2%左右。小rna是最為重要的調(diào)控rna分子,它可直接調(diào)控某些基因的開關(guān),從而控制細(xì)胞的生長發(fā)育,并決定細(xì)胞分化的組織類型。根據(jù)小rna的生長、結(jié)構(gòu)和功能大約可分為3類:小干涉rna(small interfering rna,sirna)、微rna(micrornas,mirnas)和其他小rna。小rna在生物進(jìn)化過程中高度保守,并已被證實(shí)參與和調(diào)控包括時(shí)序發(fā)育、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元發(fā)育、激素分泌等在內(nèi)的多種生理過程[1]。小rna自1998年被發(fā)現(xiàn)以來,至今已有飛速的發(fā)展,目前在種類、特征、分子機(jī)制等方面的研究都有了突破性的進(jìn)展,研究前景十分廣闊。

1小rna的發(fā)現(xiàn)

1998年,生物學(xué)家發(fā)現(xiàn),在果蠅和其他真核生物中導(dǎo)入外源雙鏈rna分子,可以使內(nèi)源基因相應(yīng)序列基因的mrna降解,從而引發(fā)同源基因轉(zhuǎn)錄后基因沉默,這種基因表達(dá)的抑制作用稱為rna干擾。小干涉rna在rna干擾途徑的中間產(chǎn)生,最終可導(dǎo)致靶mrna降解產(chǎn)生rna干擾作用[2]。

mirnas是sirna(small interfering rna)之后發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)mrna穩(wěn)定的rna。多數(shù)微rna具有高度保守性、時(shí)序性和組織特異性。線蟲的lin-4[3]和let-7[4]是最早被發(fā)現(xiàn)的微rna,它們參與調(diào)控線蟲的發(fā)育時(shí)序,后來將類似的rna統(tǒng)稱為微rna。微rna具有重要的調(diào)控功能,與生物體的階段性發(fā)育密切相關(guān)。隨著研究的深入,已發(fā)現(xiàn)微rna在生命起源和早期進(jìn)化、基因復(fù)雜性、疾病機(jī)理等方面的研究中具有更為深遠(yuǎn)的意義。

近年來,德國、英國、美國3個(gè)實(shí)驗(yàn)室[5-7]利用生物信息學(xué)、cdna文庫及分子克隆技術(shù),在不同生物體細(xì)胞中克隆到包括lin-4和let-7在內(nèi)的約150個(gè)21～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子rna。這些rna具有極強(qiáng)的調(diào)控作用,與生物體的階段性發(fā)育密切相關(guān),并意識到這是一個(gè)極為廣闊的小分子rna世界。

2小rna的特征

截至目前,人們認(rèn)為小rna具有以下幾個(gè)特點(diǎn):一是小rna是長21～25個(gè)核苷酸的單鏈,非編碼蛋白的短序列rna,本身不具有開放閱讀框及蛋白質(zhì)編碼基因的特點(diǎn),而是由獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單位表達(dá)成熟的小rna,有5′磷酸和3′羥基。二是具有高度的保守性。小rna在進(jìn)化過程中保持著“謹(jǐn)慎”的態(tài)度。一些小rna的基因在進(jìn)化中呈保守的趨勢,在不同生物間行使同一功能,這些基因稱為直向同源基因。三是在不同組織、不同發(fā)育階段中,小rna的水平有顯著差異,一些小rna呈時(shí)間發(fā)育特異性。四是小rna絕大多數(shù)位于已知基因序列的外圍,還有一些是成簇的,且簇生排列的基因往往協(xié)同表達(dá)。五是成熟的小rna由dicer酶從折疊的發(fā)夾狀前體約60個(gè)核苷酸的一條臂上切割得來。

3小rna的功能

小rna有組織特異性,可能在調(diào)控基因表達(dá)及個(gè)體發(fā)育中起著重要作用,動物基因組中小rna的豐富性和表達(dá)模式的多樣性,表明它們廣泛參與基因表達(dá)調(diào)控[8],還可能以多種調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮作用[9]。小rna序列、結(jié)構(gòu)、豐度和表達(dá)方式的多樣性使其可能作為蛋白質(zhì)編碼rna的調(diào)節(jié)子,對基因表達(dá)、細(xì)胞周期調(diào)控及至個(gè)體發(fā)育產(chǎn)生重要影響。生物個(gè)體中的一群小rna,可通過自身的rna干擾機(jī)制在生命過程的各個(gè)階段關(guān)閉或調(diào)控基因表達(dá)水平,從而控制細(xì)胞的多種生命活動,尤其在發(fā)育過程中。

4小rna的作用機(jī)制

小rna能通過risc以2種后轉(zhuǎn)錄的機(jī)制之一來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。當(dāng)mirna進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中的risc復(fù)合物,如果成熟的mirna識別并與目的mrna序列高度互補(bǔ)配對,那么mirna能使rna在互補(bǔ)區(qū)特異斷裂,并且斷裂位點(diǎn)與小干涉 rna的相同,即在與mirna第10、第11個(gè)殘基配對的mrna的核苷酸處;如果mirna與目的mrna的配對不是很精確,那么mirna將抑制其翻譯過程從而調(diào)控目的基因的表達(dá)。在mrna斷裂之后mirna還保持完整,并且能繼續(xù)識別和降解其他的mrna。近幾年人們對mirna的形成和作用機(jī)制已經(jīng)基本研究清楚,只是一些細(xì)節(jié)有待研究。

5研究展望

盡管小分子rna的研究飛速發(fā)展,但在基因調(diào)控的機(jī)制研究和在功能基因組學(xué)應(yīng)用方面還存在許多問題,如risc的組成、risc和dicer自身的調(diào)控等,小分子rna與轉(zhuǎn)錄因子的關(guān)系,小分子rna對發(fā)育的調(diào)控機(jī)制等。隨著這些問題的解決,對功能基因組學(xué)的研究將更加快速和深入。

6參考文獻(xiàn)

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篇(3)

齡成為可能。作為表觀遺傳學(xué)重要組成部分的dna甲基化，在機(jī)體生長、發(fā)育、衰老的過程中存在著動態(tài)變化過程．通過

檢測dna甲基化改變，有望構(gòu)建與之相關(guān)的年齡變化模式，用以推斷個(gè)體年齡。本文著重介紹dna甲基化水平的改變與

個(gè)體年齡的相關(guān)性及其在判斷個(gè)體年齡方面的前景。

【關(guān)鍵詞】法醫(yī)物證；dna甲基化；年齡推斷；生物體衰老

【中圖分類號】d9l9．2

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】a

【文章編號】1007—9297(20__)04—0284—05

當(dāng)前在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，對個(gè)體年齡的推斷主要是

依據(jù)人類學(xué)方法測量骨骼、牙齒等一些具有年齡相關(guān)

性的檢材．并根據(jù)相關(guān)模型進(jìn)行計(jì)算。分子生物學(xué)的

飛速發(fā)展，開拓了人們的視野。借助于分子生物學(xué)理

論和方法．在細(xì)胞水平、分子水平發(fā)現(xiàn)一些可能與年

齡相關(guān)的遺傳學(xué)改變，如dna損傷修復(fù)能力、端粒的

長度、線粒體片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖

苷酶活性以及基因表達(dá)譜等。lll dna甲基化是表觀遺

傳學(xué)(epigenetics)的重要組成部分，在維持正常細(xì)胞

功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育以及人類腫瘤發(fā)生中起著重

要作用．在衰老的過程中某些細(xì)胞會發(fā)生年齡相關(guān)的

變化，121例如某個(gè)cpg島的從頭甲基化會關(guān)閉一個(gè)基

因，使這個(gè)基因相關(guān)的生理功能喪失：同樣。甲基化的

丟失也會激活正常情況下沉默的基因．造成不恰當(dāng)?shù)?/p>

異位表達(dá)(ectopic expression)。必須指出，表觀遺傳研

究絲毫沒有降低遺傳學(xué)或基因組學(xué)的重要性，恰恰相

反，表觀遺傳學(xué)是在以孟德爾式遺傳為理論基石的經(jīng)

典遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)母體中孕育的專門研究基因功

能實(shí)現(xiàn)的一種特殊機(jī)制的遺傳學(xué)分支學(xué)科。認(rèn)識到表

觀基因組在發(fā)育、生長和衰老過程中存在著一個(gè)動態(tài)

變化的過程，以及體細(xì)胞的表觀基因組有重新編程的

可能性，有助于我們以新的觀點(diǎn)來探索衰老的機(jī)制，構(gòu)

建年齡變化的模式。本文就dna甲基化與個(gè)體年齡的

相關(guān)性及其在判斷個(gè)體年齡方面的前景進(jìn)行探討。

一

、概述

(一)表觀遺傳學(xué)和dna甲基化

遺傳學(xué)是與表觀遺傳學(xué)(genetic)相對應(yīng)的概念。

遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達(dá)水平變

化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而

表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表

達(dá)水平變化，如dna甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等：表

觀基因組學(xué)(epigenomics)~0是在基因組水平上對表觀

遺傳學(xué)改變的研究。甲基化是最重要的表觀遺傳修飾

形式。dna甲基化是生物體在dna甲基化轉(zhuǎn)移酶

(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)

為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定堿基上去的過程，

dna甲基化多發(fā)生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。

胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．

5-mc)。這種dna修飾方式并沒有改變基因序列。但

它調(diào)控了基因的表達(dá)。

哺乳動物中．cpg序列在基因組中出現(xiàn)的頻率僅

有l(wèi)％，遠(yuǎn)低于基因組中的其他核苷酸序列。但在基因

組的某些區(qū)域中，cpg序列密度很高，可以達(dá)均值的5

倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區(qū)．形成所謂

cpg島。通常cpg島大約含有500多個(gè)堿基。在哺乳

動物基因組中約有4萬個(gè)cpg島，而且只有cpg島

的胞嘧啶能夠被甲基化，cpg島通常位于基因的啟動

子區(qū)或是第一個(gè)外顯子區(qū) 。人類基因組中大小為

100～l 000 bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg島總

是處于未甲基化狀態(tài)．并且與56％的人類基因組編碼

基因相關(guān)。人類基因組序列草圖分析結(jié)果表明，人類

基因組cpg島約為45 000個(gè)．大部分染色體每1 mb

就有5—15個(gè)cpg島。平均值為每mb含lo．5個(gè)cpg

島，cpg島的數(shù)目與基因密度有良好的對應(yīng)關(guān)系。健

康人基因組中．cpg島中的cpg位點(diǎn)通常是處于非甲

基化狀態(tài)，而在cpg島外的cpg位點(diǎn)則通常足甲基化的。這種

甲基化的形式在細(xì)胞分裂的過程中能夠穩(wěn)定的保留。閣基因

調(diào)控元件(如啟動子)所含cpg島中的5-mc會阻礙

[作者簡介]李鑫(1974一)，男，山東淄博人，主檢法醫(yī)師，碩士研究生，主要從事法醫(yī)遺傳學(xué)研究。

法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第l3卷(第4期)

轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體與dna的結(jié)合，所以dna甲基化一

般與基因沉默(gene silence)相關(guān)聯(lián)；而去甲基化

(demethylation)往往與一個(gè)沉默基因的重新激活(re．

activation)相關(guān)聯(lián)。當(dāng)機(jī)體衰老或呈病理狀態(tài)，特別是

腫瘤發(fā)生時(shí)，抑癌基因cpg島以外的cpg序列非甲

基化程度增加，而cpg島中的cpg則呈高度甲基化，

以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達(dá)的丟失。

一般說來，dna的甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)、x染

色體的失活、基因印記和腫瘤的發(fā)生發(fā)展都起重要的

作用?！?】

(二)dna甲基化的生物作用及特點(diǎn)

1．dna甲基化與基因表達(dá)

dna甲基化在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記、胚

胎發(fā)育過程以及衰老過程中起著極其重要的作用。研

究表明胚胎的正常發(fā)育得益于基因組dna適當(dāng)?shù)募?/p>

基化。例如：缺少任何一種甲基轉(zhuǎn)移酶對小鼠胚胎的

發(fā)育都是致死性的。[31此外，等位基因的抑制被印記控

制區(qū)(icrs)所調(diào)控，該區(qū)域在雙親中的一個(gè)等位基因

是甲基化的。17]印記基因的異常表達(dá)可以引發(fā)伴有突

變和表型缺陷的多種人類疾病。甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄

主要通過以下機(jī)制來實(shí)現(xiàn)。

(1)直接抑制。cpg島甲基化真接干擾tf與調(diào)控

區(qū)dna 的結(jié)合． 例如camp反應(yīng)元件結(jié)合蛋白

(creb)，ap一2，e2f，nfkb等tf不能與相應(yīng)的dna

位點(diǎn)相結(jié)合。但有些tf如sp1，ctf與甲基化和非甲

基化位點(diǎn)都能結(jié)合，這表明甲基化單獨(dú)不足以阻止體

內(nèi)tf與dna相結(jié)合。

(2)間接機(jī)制。近年來發(fā)現(xiàn)一些甲基化dna結(jié)合

蛋白如mdbp1，mdb2以及甲基化cpg結(jié)合蛋白如

mecp1，mecp2與甲基化dna特異結(jié)合，抑制基因轉(zhuǎn)

錄。其介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制的程度取決于甲基化密度和啟動

子的強(qiáng)度。如低密度甲基化可完全抑制一些弱的啟動

子，但對強(qiáng)的啟動子則收效甚微。

(3)dna甲基化還可通過影響染色體結(jié)構(gòu)來抑制

轉(zhuǎn)錄。不僅甲基化啟動子區(qū)形成的核小體抑制體外起

始轉(zhuǎn)錄，而且mecp1與甲基化啟動子cpg位點(diǎn)結(jié)合

后，可引起染色質(zhì)聚縮成非活性高級結(jié)構(gòu)，以至于轉(zhuǎn)

錄因子不能與其相結(jié)合，從而抑制轉(zhuǎn)錄。

dna甲基化狀態(tài)并非固定不變．在許多哺乳動物

組織內(nèi)，基因組甲基脫氧胞嘧啶水平隨老化而下降，

在鮭魚、小鼠、大鼠、牛與人類的腦、肝臟、大腸粘膜、

心臟和脾臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)dna脫甲基化作用。相反，大鼠肺

則不發(fā)生脫甲基化，大鼠。腎內(nèi)甲基脫氧胞苷總含量增

加。這說明甲基化狀態(tài)隨老化而變化，即發(fā)生甲基化

· 285 ·

和脫甲基化，但總的說來，最常見的變化似乎是進(jìn)行

性的脫甲基化。這些變化均可導(dǎo)致隨老化而發(fā)生的基

因表達(dá)變化。

2．dna甲基化與腫瘤的關(guān)系

研究表明，dna甲基化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起

重要作用。甲基化狀態(tài)的改變是引起腫瘤的一個(gè)重要

因素，這種變化包括dna甲基化總體水平降低和啟

動子等基因表達(dá)調(diào)控元件附近的cpg島局部甲基化

水平的異常升高，從而導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定(如染色

體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表

達(dá))和抑癌基因的不表達(dá)。如果抑癌基因中有活性的

等位基因失活，則發(fā)生癌癥的幾率提高，例如：胰島素

樣生長因子一2(igf一2)基因印記丟失導(dǎo)致多種腫瘤，

如wilm‘s瘤?！?j

3．dna甲基化與基因印記

基因組印記是性細(xì)胞系的一種表觀遺傳修飾，這

種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印記中心

來協(xié)調(diào)。印記中心直接介導(dǎo)了印記標(biāo)記的建立及其在

發(fā)育全過程中的維持和傳遞，并導(dǎo)致以親本來源特異

性方式優(yōu)先表達(dá)兩個(gè)親本等位基因中的一個(gè)．而使另

一個(gè)沉默。基因組印記是可遺傳的，dna的甲基化在

基因組印記的分子機(jī)理中充當(dāng)重要角色。dna高甲基

化是一個(gè)基因印記抑制信號，dna甲基化對控制印記

基因中父子和母子等位基因的不同表達(dá)具有重要作

用。[91

4．人類基因組dna甲基化的特點(diǎn)

dna甲基化的基本特征有：1)數(shù)量多、信息容量

大；2)可遺傳性：有絲分裂時(shí)分化細(xì)胞可以穩(wěn)定地將

甲基化模式傳遞給子代細(xì)胞：3)相對穩(wěn)定性，即在體

內(nèi)．內(nèi)外環(huán)境短時(shí)間變化不會引起細(xì)胞基因組甲基化

譜的改變；4)與snp標(biāo)記毗鄰，提供不同層次信息，相

互補(bǔ)充。人類基因組dna甲基化還有自身特點(diǎn)。

(1)時(shí)空特異性。dna甲基化是記錄細(xì)胞分化歷

史、維持組織特異性基因表達(dá)的主要機(jī)制之一。有學(xué)

者認(rèn)為，dna甲基化可能使分化細(xì)胞基因組重新編

程，通過dna 甲基化來控制基因的時(shí)空表達(dá)，調(diào)節(jié)發(fā)

育過程和各種生理反應(yīng)。在不同組織或同一類型細(xì)胞

的不同發(fā)育階段，基因組dna上各cpg位點(diǎn)甲基化

狀態(tài)的差異構(gòu)成基因組dna甲基化譜。組織特異的

dna甲基化譜是哺乳動物基因組的一個(gè)顯著特征。

細(xì)胞之間dna甲基化模式的差異是在個(gè)體發(fā)育

的過程中逐步形成的，并在以后的有絲分裂中保持不

變。在胚胎發(fā)育過程中，細(xì)胞的甲基化模式按一定方向

發(fā)生有規(guī)律地變化。成年個(gè)體，組織特異性基因形成組

· 286 ·

織特異性的甲基化模式。隨著年齡增長，基因組dna甲

基化總體水平不斷下降．特定dna片斷的甲基化程度

可以增高或降低。取決于組織細(xì)胞和基因種類。

(2)親緣特異性。在某些基因座，所有組織體細(xì)胞

都選擇性地將親代一方的等位基因甲基化．呈現(xiàn)親緣

依賴的等位基因甲基化模式。

(3)病理特異性。在病理狀態(tài)下，組織細(xì)胞的dna

甲基化譜發(fā)生特異性的改變。dna甲基化改變在許多

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。目前證實(shí)，啟

動子高甲基化是腫瘤抑制基因第三種常見的失活途徑。

二、dna甲基化與年齡相關(guān)性

分化細(xì)胞的穩(wěn)定性是高等生物的基本特征之一。

然而，在衰老過程中某些細(xì)胞會發(fā)生年齡相關(guān)的變

化。例如，某種cpg島的從頭甲基化會關(guān)閉一個(gè)基因，

喪失與這個(gè)基因相關(guān)的生理功能；同樣．甲基化的喪

失也會激活正常情況下沉默的基因，造成不恰當(dāng)?shù)漠?/p>

位表達(dá)。2o世紀(jì)8o年代初，wilson等測定了體外培養(yǎng)

的人、田鼠及小鼠成纖維細(xì)胞dna的5 甲基胞嘧啶

含量，發(fā)現(xiàn)均隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而降低．且下降

速度以人、田鼠、小鼠的次序遞減．而永生化細(xì)胞系的

5 甲基胞嘧啶含量則保持相對穩(wěn)定。以dna甲基化

酶抑制劑5 氮雜胞苷或5 氮脫氧胞苷處理人二倍

體成纖維細(xì)胞或某些腫瘤細(xì)胞，可使其增殖能力下

降，體外培養(yǎng)壽限縮短。因此，dna甲基化水平也可以

作為細(xì)胞分裂的“計(jì)時(shí)器”。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)基因組

整體甲基化水平有隨齡降低的趨勢。

在基因組整體甲基化水平降低的同時(shí)，衰老過程

中也伴有個(gè)別基因甲基化水平增高的現(xiàn)象。最早證明

與年齡相關(guān)啟動子cpg島的甲基化是人結(jié)腸組織雌

激素受體(estrogen receptor，er)基因，年輕個(gè)體中，幾

乎檢測不到er基因的甲基化，以后，隨齡逐漸升高。

另外。胰島索樣生長因子2(insulinlike growth facror，

igf2)、肌原調(diào)節(jié)蛋白myod1、體覺誘發(fā)電位組分

n33基因啟動子cpg島的甲基化水平在正常的結(jié)腸

組織中同樣隨齡升高。tra等用限制性界標(biāo)基因組掃

描技術(shù)對t淋巴細(xì)胞20__個(gè)基因座的甲基化年齡變

化情況進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)29個(gè)基因座有變化，其中23

個(gè)增加，6個(gè)降低。也許．這些特定基因的甲基化是更

好的衰老生物學(xué)標(biāo)志。

陳培利等_10]利用人胚肺二倍體成纖維細(xì)胞(hu

man fetal lung diploid fibroblasts。2bs)進(jìn)行體外培養(yǎng)。

發(fā)現(xiàn)其p16基因啟動子區(qū)及外顯子i處的dna甲基

化水平隨個(gè)體細(xì)胞代齡的增加而降低。他們首先將

2bs細(xì)胞在體外作常規(guī)傳代培養(yǎng)(規(guī)定3o代齡以內(nèi)為

法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第l3卷(第4期)

年輕細(xì)胞，55代齡以上為衰老細(xì)胞，在31至54代齡

之問位中年細(xì)胞)。然后用有機(jī)法提取細(xì)胞dna，取各

組dna各llxg加入sinai約40u，25~c酶切過夜(smai

不具備甲基化修飾作用)。然后對p16基因外顯子i

及13-actin進(jìn)行pcr擴(kuò)增。

ll 二| ’。_ lll

l | _ __?一_l＼

‘l ＼_ _l’ _li ＼

_l＼ il 、

l i、

4 _ li 0_ _l

年輕細(xì)胞中年j田胞老年細(xì)胞

圍1不同代齡2bs細(xì)胞p16外顯于pcr擴(kuò)增條帶的吸光度掃描值【’。

寰1 不同代齡2bs細(xì)胞pl6外丑于l殛i~-actinpcr擴(kuò)增條帶的吸

光度掃描值

組別 n

灃：#以b—actin的值校正后結(jié)果；t檢驗(yàn)，與年輕細(xì)胞相比， p<o．05

實(shí)驗(yàn)結(jié)果(參見表1)表明，不同代齡2bs細(xì)胞

p16基因外顯子i上的擴(kuò)增產(chǎn)物均低于相對的未酶切

的b—actin對照組，且其dna甲基化水平隨代齡的增

加而趨于降低，在年輕細(xì)胞中甲基化水平約為64％．

而在衰老細(xì)胞中僅為24％，降低約40％。在之后的研

究中，陳培利等在以2bs為模型的衰老研究中發(fā)現(xiàn)，

細(xì)胞分裂一次端區(qū)(即端粒)縮短50bp，抑制dna甲

基化則可導(dǎo)致細(xì)胞早衰。?】他們測定了去甲基化處理

后的2bs細(xì)胞的端區(qū)長度．研究表明老年2bs細(xì)胞衰

老表型更加明顯，端區(qū)長度較對照細(xì)胞縮短，而年輕

細(xì)胞則變化不顯著。從而推斷甲基化的改變可以影響

染色質(zhì)的構(gòu)象，從而可能改變端區(qū)結(jié)合蛋白與dna

的作用l1 1，后者可以進(jìn)一步引起端區(qū)長度改變。

三、dna 甲基化檢測方法

隨著對甲基化研究的不斷深入，各種各樣甲基化

檢測方法被開發(fā)出來以滿足不同類型研究的要求。

dna甲基化可以從甲基化含量、甲基化水平、甲基化

模式和甲基化圖譜分析等多種途徑進(jìn)行分析。甲基化

含量分析5mc在基因組中所占的總體比例：甲基化水

2 1 8 6 4 2 0

l n n

瓔輟 越

法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第13卷(第4期)

平分析單個(gè)cpg胞嘧啶甲基化的發(fā)生率，若同時(shí)分析

多個(gè)cpg位點(diǎn)，則可以制作甲基化水平圖譜；甲基化模

式分析一段單鏈dna上一組cpg的甲基化狀態(tài)組合。

根據(jù)研究目的，甲基化檢測方法分為：基因組整體水平

的甲基化檢測，特異位點(diǎn)甲基化的檢測和尋找新甲基化

位點(diǎn)。從研究所用的處理方法不同分為：基于pcr的甲

基化分析方法；基于限制性內(nèi)切酶的甲基化分析方法；

基于重亞硫酸鹽的分析方法和層析法等。[31以下歸納

總結(jié)了主要的甲基化分析方法以及相關(guān)特性。

(一)基因組整體水平甲基化分析

高效液相色譜柱(hplc)及相關(guān)方法。hplc是一

種比較傳統(tǒng)的方法，能夠定量測定基因組整體水平

dna甲基化水平。它由kuo等1980年[131首次報(bào)道。

過程是將dna樣品先經(jīng)鹽酸或氫氟酸水解成堿基，

水解產(chǎn)物通過色譜柱，結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品比較，用紫外光

測定吸收峰值及其量，計(jì)算5mc／(5mc+5c)的積分面

積就得到基因組整體的甲基化水平。oefner等1992

年提出變性高效液相色譜法(dhplc)用于分析單核

苷酸和dna分子。鄧大君等20__年i141將其改進(jìn)與

pcr聯(lián)用建：立了一種檢測甲基化程度的dhplc分析

方法。將重亞硫酸鹽處理后的產(chǎn)物進(jìn)行差異性擴(kuò)增。

由于原甲基化的在重亞硫酸鹽處理時(shí)仍被保留為胞

嘧啶，因此原甲基化的在pcr擴(kuò)增時(shí)，其變性溫度也

相應(yīng)上升。使pcr產(chǎn)物在色譜柱中保留的時(shí)間明顯延

長．這樣就可以測定出pcr產(chǎn)物中甲基化的情況。

這種方法的最明顯優(yōu)點(diǎn)是：可用于高通量混合樣

本檢測．能夠明確顯示目的片段中所有cpg位點(diǎn)甲基

化的情況．但不能對甲基化的cpg位點(diǎn)進(jìn)行定位。

其他基因組水平甲基化分析還有sssi甲基轉(zhuǎn)移

酶法，免疫化學(xué)法，氯乙醛法等。各具優(yōu)缺點(diǎn)。

(二)特異性位點(diǎn)的dna 甲基化的檢測

1．甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶(ms—re—pcr／

southern)法

這種方法利用甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶對甲

基化區(qū)的不切割的特性．將dna消化為不同大小的

片段后再進(jìn)行分析。 這是一種經(jīng)典的甲基化研究方

法，其優(yōu)點(diǎn)是：相對簡單，成本低廉，甲基化位點(diǎn)明確，

實(shí)驗(yàn)結(jié)果易解釋；

2．甲基化特異性的pcr(ms—pcr)

herman等[161 1996年在使用重亞硫酸鹽處理的基

礎(chǔ)上新建的一種方法。它將dna先用重亞硫酸鹽處

理。這樣未甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏?，而甲基?/p>

的不變。隨后行引物特異性的pcr。檢測msp擴(kuò)增產(chǎn)

物．如果用針對處理后甲基化dna鏈的引物能擴(kuò)增

· 287 ·

出片段，則說明該被檢測的位點(diǎn)存在甲基化；若用針對

處理后的非甲基化dna鏈的引物擴(kuò)增出片段．則說明

被檢測的位點(diǎn)不存在甲基化(見圖2)。[15·17]

． ／

5’衄_{2盈__ 平 盈3． 5-啪__曩墨|_唧h _霉疊__甲3·

— __． —

p1．m ri 一 一

圖2甲基特異性的pcr擴(kuò)增(ms—pcr)示意i莩i。dna經(jīng)重亞硫酸鹽處

理后。以處理后的產(chǎn)物作為模板．加入甲基化特異性的引物(primer 1)

或非甲基化的引物(primer¨)．進(jìn)行特異性的擴(kuò)增(如圖所示)，只有結(jié)

合完全的甲基化或非甲基化特異性引物的片段才能擴(kuò)增出產(chǎn)物。[1s,1

(三)尋找新甲基化位點(diǎn)

1．限制性標(biāo)記基因組掃描(rlgs)

costello等20__年報(bào)道的rlgs[ 81能對整個(gè)基因

組的甲基化狀態(tài)進(jìn)行分析．發(fā)現(xiàn)新甲基化基因的方

法。這種方法聯(lián)合使用了限制性內(nèi)切酶及二維電泳。

其過程是：先用甲基化敏感的稀頻限制性內(nèi)切酶not

i消化基因組dna，甲基化位點(diǎn)保留，標(biāo)記末端、切

割、行一維電泳，隨后再用更高頻的甲基化不敏感的

內(nèi)切酶切割。行二維電泳，這樣甲基化的部分被切割

開并在電泳時(shí)顯帶，得到rlgs圖譜與正常對照得出

缺失條帶即為甲基化的可能部位。

2．聯(lián)合甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶的mb(com．

pare—ms)

srinivasan yegnasubramaniant 91 20__年報(bào)道了一

種新方法compare—ms．該法將mbd柱層析法與

ms—re聯(lián)用。互補(bǔ)了各自單用的弊處，能夠快速、敏感

的檢測dna甲基化情況(見圖3)。[19j

四、甲基化型分析的優(yōu)勢以及存在的問題

(一)甲基化作為檢測對象的優(yōu)勢

1．甲基化型既能反映有關(guān)基因功能狀態(tài)及與此相

連的多種疾病相關(guān)的豐富信息。叉具有簡單的“二元

化”性質(zhì)，即令甲基化為“0”，非甲基化為“1”，就可以進(jìn)

行數(shù)字化處理，便于開展大規(guī)模和自動化監(jiān)測分析。

2．dna分子十分穩(wěn)定。有可能將它和dna的snp

分析等置于同一個(gè)技術(shù)平臺。同時(shí)它又比rna和蛋白

質(zhì)更便于保存和運(yùn)輸。并可對已經(jīng)石蠟、甲醛或乙醇預(yù)

· 288 ·

_f 簟

圖3 聯(lián)臺甲基化敏豫性限制性內(nèi)切酶的mbd (compare-ms)示

意圍。用甲基化以外的位點(diǎn)的內(nèi)切酶ia酶)與甲基化敏雅的內(nèi)切酶(b

酶)聯(lián)用．則甲基化的dna鏈不被切開。非甲基化的切開．再行mbd

捕獲存在甲基化位點(diǎn)的dna片段。最后行實(shí)時(shí)pcr擴(kuò)增并分析。f刪

處理的樣本進(jìn)行分析，可以開發(fā)歷史上儲備的病理學(xué)資

料。

(二)存在的問題

目前還未找到dna甲基化改變與年齡之間的精

確的量化關(guān)系式。雖然人們對個(gè)體細(xì)胞的衰老及其基

因甲基化水平的改變有了初步的了解．但還在研究探

索二者之問的精確的量化關(guān)系。[201對使用dna甲基

化改變來推斷個(gè)體年齡的大小，仍需要進(jìn)行大量的研

究和調(diào)查。

(三)付諸于實(shí)踐之前還必須解決的問題

1．確定表觀遺傳修飾與特定生理指標(biāo)的相關(guān)性：

2證實(shí)將這些指標(biāo)作為鑒別診斷的潛在可能性和

技術(shù)可行性：

3．通過一定規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查來驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室內(nèi)

的表觀遺傳生理及病理發(fā)現(xiàn)在人群中的真實(shí)性。

五、dna甲基化在法醫(yī)學(xué)中判定個(gè)體年齡上的展

望

目前，研究dna甲基化水平改變與個(gè)體年齡的

相關(guān)性尚處于試驗(yàn)階段，但已引起許多學(xué)者的關(guān)注。

人類表觀基因組協(xié)會(human epigenome con—sortium，

hec)于20__年1o月正式宣布開始投資和實(shí)施人類

表觀基因組 計(jì)劃(human epigenome project，hep)。

dna甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的

重要研究內(nèi)容，hep的最終目標(biāo)是就要確認(rèn)這些dna

甲基化位點(diǎn)在人類基因組的分布與頻率，以指導(dǎo)和系

統(tǒng)研究dna甲基化在人類表觀遺傳、胚胎發(fā)育、基因

印記等發(fā)揮的作用。 借助于該計(jì)劃的實(shí)施和分子生

物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在法醫(yī)實(shí)踐中可以通過調(diào)查各年齡

段人群基因組dna甲基化分布以及相關(guān)頻率，建立

相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，將來有望成為法醫(yī)個(gè)體年齡判定的

一項(xiàng)重要的生物學(xué)指標(biāo)。(感謝西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附

法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第l3卷(第4期)

屬醫(yī)院婦產(chǎn)科、環(huán)境與疾病相關(guān)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄭鵬生教授

和顧婷婷同學(xué)的支持和幫助。)

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篇(4)

【關(guān)鍵詞】生物制藥；開發(fā)；展望

【中圖分類號】R195 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2014）2-0494-01

生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)中涵蓋了藥學(xué)、生物學(xué)以及醫(yī)學(xué)等先進(jìn)的技術(shù)，其對很多基礎(chǔ)學(xué)科進(jìn)行突破，例如分子遺傳學(xué)、生物物理等，并以此作為堅(jiān)實(shí)的后盾。目前機(jī)會所有行業(yè)與領(lǐng)域都在廣泛的應(yīng)用生物技術(shù)藥品，例如日化產(chǎn)品以及醫(yī)藥等，特別是在改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)以及新藥的開發(fā)與研制過程中都開始更加廣泛的應(yīng)用此生物技術(shù)藥品，于是生物制藥產(chǎn)業(yè)逐漸發(fā)展變成一個(gè)發(fā)展最快、較為活躍的產(chǎn)業(yè)。生物制藥產(chǎn)業(yè)的未來進(jìn)展能夠幫助人類治療許多現(xiàn)在不能治療的疾病，解決營養(yǎng)不良等問題，延長人們的生存壽命，提升其生命質(zhì)量。

一 生物藥物的概述

生物藥物是指以生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等為原料，綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品。

生物藥物的特點(diǎn)是藥理活性高、毒副作用小，營養(yǎng)價(jià)值高。生物藥物主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類、脂類等。這些物質(zhì)的組成單元為氨基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對人體不僅無害而且還是重要的營養(yǎng)物質(zhì)。生物藥物的陣營很龐大，發(fā)展也很快。

二 生物制藥的開發(fā)現(xiàn)狀

（一）生物制藥現(xiàn)在的主要研究方向

（1）神經(jīng)退化性疾病：老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長因子rhIGF- 1 已進(jìn)入Ⅲ期臨床。美國每年有中風(fēng)患者60 萬，中風(fēng)癥的有效防治藥物不多，尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少，溶栓活性酶（Activase 重組tPA）用于中風(fēng)患者治療，可以消除癥狀30%。

（2）腫瘤：在全世界腫瘤死亡率居首位，腫瘤是多機(jī)制的復(fù)雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10 年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。如應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤，應(yīng)用導(dǎo)向IL- 2 受體的融合毒素治療CTCL 腫瘤，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TNMPs）可抑制腫瘤血管生長，阻止腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3 種化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

（3）自身免疫性疾病：許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000 萬，每年醫(yī)療費(fèi)達(dá)上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如Genentech 公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘，已進(jìn)入Ⅱ期臨床；Cetor’s 公司研制一種TNF-α 抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有效率達(dá)80%。Chiron 公司的β- 干擾素用于治療多發(fā)性硬化病。還有的公司在應(yīng)用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因?qū)牖颊叩钠つw細(xì)胞，再將細(xì)胞注入人體，使工程細(xì)胞產(chǎn)生全程胰島素供應(yīng)。

（二）我國現(xiàn)代生物制藥的開發(fā)現(xiàn)狀

現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程：我國自80 年代開始進(jìn)行現(xiàn)代生物技術(shù)藥品的研究和開發(fā)，雖然起步較晚，基礎(chǔ)較差，但一開始就受到黨和國家的高度重視，并列為“863”計(jì)劃和國家重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目的主要內(nèi)容，經(jīng)過十多年的努力，特別是近五年來，現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了突破性的進(jìn)展，到1998 年7 月底我國已有十四種現(xiàn)代生物技術(shù)藥品和疫苗投入生產(chǎn)，據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，1997 年的工業(yè)總產(chǎn)值約20 億。目前我國已有近200 多個(gè)現(xiàn)代生物技術(shù)制藥企業(yè)，其中約30家生產(chǎn)企業(yè)已具有不同規(guī)模的生產(chǎn)能力，陸續(xù)投入生產(chǎn)。

（三）我國生物制藥目前的發(fā)展方向

目前，我國為了發(fā)展具有科技優(yōu)勢和自主創(chuàng)新特點(diǎn)的生物制藥產(chǎn)品，需要重點(diǎn)研究和開發(fā)以下幾個(gè)領(lǐng)域：（1）中草藥及其有效生物活性成分的發(fā)酵生產(chǎn)；（2）改造抗生素工藝技術(shù)；（3）人源化的單克隆抗體的研究和開發(fā)；（4）核酸類藥物研究；（5）血液替代品的研究與開發(fā)；（6）基因芯片（DNA 芯片）技術(shù)；（7）拓展人類基因組的研究成果；（8）發(fā)展氨基酸工業(yè)化的研究和開發(fā)甾醇激素；（9）開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物以及治療性抗體。

三 生物制藥的未來展望

隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，運(yùn)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等現(xiàn)代生化與分子生物學(xué)技術(shù)，結(jié)合基因工程、蛋白質(zhì)工程、細(xì)胞工程、酶工程、生物芯片等常用技術(shù)，在將一些疾病的發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識清楚的基礎(chǔ)上，針對生物制藥研究中存在的問題，展開綜合研究是生物制藥發(fā)展的趨勢。

同時(shí)，生物制藥的發(fā)展不僅依賴于生物科學(xué)和生物技術(shù)的自身發(fā)展，同時(shí)也依賴于很多相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步，一些新技術(shù)的出現(xiàn)對于新藥物的開發(fā)有著很大的推動作用：例如計(jì)算機(jī)模擬和分子圖像處理技術(shù)相結(jié)合可以提高設(shè)計(jì)具有特定功能特性的分子的能力，這一技術(shù)很可能成為藥物研究和藥物設(shè)計(jì)的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統(tǒng)相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會成為越來越有用的工具。

隨著人類基因組計(jì)劃的成功完成，人類遺傳結(jié)構(gòu)的秘密正逐步被人類所了解。這些遺傳信息必定是寶貴的醫(yī)藥資源，是生物制藥研究的重要依據(jù)，對以后生物制藥發(fā)展的有著重大的意義和深遠(yuǎn)的影響。

總而言之，在多個(gè)學(xué)科的共同努力下，借助于高新技術(shù)能夠有效的拓展新藥的開發(fā)空間，為新藥的發(fā)明創(chuàng)造更多機(jī)遇，提高開發(fā)速度。由于這些技術(shù)與方法能夠有效的找到可以更快鑒定藥物作用的靶，從而找到更多先進(jìn)的新型先導(dǎo)物化學(xué)實(shí)體，于是為新藥的發(fā)明提供更為便利的條件。

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篇(5)

摘要： 深海微生物是地球生物系統(tǒng)的重要組成部分，深海微生物由于其在生態(tài)、資源、環(huán)境等方面的重要性，越來越受到人們的重視。本文對深海微生物研究開發(fā)的歷史和進(jìn)展進(jìn)行概述。

關(guān)鍵詞： 深海微生物； 研究； 開發(fā)

Research and development of deepsea microbes

ABSTRACT Deepsea microbes are the important components of earth biological system. Deepsea microbes have received more and more intensive attention as their importance in the research and application in ecology， resources， environments， and so on. In this study， the history and main achievements in deepsea microbial research and developments were briefly introduced.

KEY WORDS Deepsea microbes; Research; Development

深海的概念通常指1000米以下的海洋，占到海洋總面積的3/4，而其中深海沉積物覆蓋了地球表層的50%以上。深海及深海沉積物中的微生物生存面臨高壓，低溫或高溫、黑暗及低營養(yǎng)水平等幾個(gè)主要極端環(huán)境，長期以來一直被認(rèn)為是一片“荒蕪的沙漠”。20世紀(jì)中期，深海測量技術(shù)發(fā)現(xiàn)深海洋底也有高山峻嶺，全世界有8萬公里長的山脊蜿蜒在各個(gè)大洋，大洋中山脊的發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識到海洋環(huán)境與陸地環(huán)境的統(tǒng)一性。1977年美國“阿爾文”號深潛器最早在太平洋上的加拉帕戈斯群島附近2500米的深海熱液區(qū)發(fā)現(xiàn)了完全不依賴于光合作用而獨(dú)立生存的獨(dú)立生命體系。位于生命體系金字塔底部的是微生物，能直接利用深?；鹕娇趪姵龅牧蚧?、氮化物、甲烷等低分子化合物作為食物和能源，合成各種生物大分子如蛋白質(zhì)、糖等。位于金字塔上部的是一些大型生物包括長管蟲、蠕蟲、蛤類、貽貝類，還有蟹類、水母、藤壺等特殊的生物群落。有人將這樣五彩繽紛、生機(jī)勃勃的海底生物世界稱為海底“生命綠洲”。目前已經(jīng)有幾十個(gè)深海熱液區(qū)生物體系被研究，這種依靠地球內(nèi)源能量支持，在深海黑暗和高溫的環(huán)境下，通過化合作用生產(chǎn)有機(jī)質(zhì)的“黑暗食物鏈”的發(fā)現(xiàn)使人類對深海環(huán)境以及生物圈有了更進(jìn)一步的了解。在目前已發(fā)現(xiàn)的各種極端環(huán)境中深海蘊(yùn)藏著的生物資源極為豐富，其中最主要的是深海微生物，但這些微生物大部分還鮮為人知。深海環(huán)境下極端微生物的研究不僅是目前生命科學(xué)最前沿的領(lǐng)域之一，也是海底深部生物圈研究和海底流體活動研究重要的組成部分。該項(xiàng)研究將回答生命起源、生物進(jìn)化、外太空生命探索等生命科學(xué)的重大問題并帶動包括21世紀(jì)地球科學(xué)內(nèi)的其它學(xué)科領(lǐng)域的重大發(fā)展。2001年美國國家科學(xué)基金(NSF)在其題為“Ocean Science at the New Millenium”的科學(xué)發(fā)展展望報(bào)告中，將海底流體活動研究列為海洋科學(xué)今后十年最重要、最有可能取得重大突破和科學(xué)發(fā)現(xiàn)的前沿研究方向之一，生命科學(xué)與海底地球物理、地球化學(xué)等在上述研究中將占據(jù)重要地位。于2003年10月份開始的整合大洋鉆探計(jì)劃(IODP)將深部生物圈和洋底、海底列為該計(jì)劃中三大科學(xué)課題之一。深海深部生物圈的發(fā)現(xiàn)是對“生物圈”廣泛范圍的進(jìn)一步了解。雖然海底采集沉積柱狀樣已經(jīng)有近80年的歷史，大規(guī)模的系統(tǒng)研究開始于1968年的深海鉆探計(jì)劃。“深海鉆探(DSDP，1968～1983)”、“大洋鉆探(ODP，1985～2003)”和“綜合大洋鉆探(IODP，2003～至今)”等深海研究的三部曲，是國際地球科學(xué)歷時(shí)最長、規(guī)模最大，也是成績最為突出的合作研究計(jì)劃。大洋鉆探計(jì)劃ODP以獨(dú)特的視角為我們呈現(xiàn)出另外一個(gè)生命世界――掩埋在洋底沉積物中和地殼中的生物圈。在數(shù)千米深海海底存在著由微小的原核生物組成，數(shù)量極大的生物群，有人估計(jì)其生物量相當(dāng)全球地表生物總量的1/10。與熱液口“自養(yǎng)”的微生物不同，深部生物圈的原核生物依靠地層里的有機(jī)物實(shí)行“異養(yǎng)”。深海大洋中生物圈的發(fā)現(xiàn)，讓人類認(rèn)識到地球生態(tài)系統(tǒng)的真正基礎(chǔ)在于原核生物。正是這些原核生物多種多樣的新陳代謝過程，產(chǎn)生了多種多樣生物地球化學(xué)效果，在此基礎(chǔ)上建立了地球的生態(tài)系統(tǒng)。微生物總是出現(xiàn)在它們能夠生存的一切物理、化學(xué)、地質(zhì)環(huán)境中，這似乎是一條基本規(guī)律。那些在極端環(huán)境中生長并通常需要這種極端環(huán)境正常生長的微生物被統(tǒng)稱為極端微生物。極端環(huán)境涵蓋了物理極端環(huán)境(如溫度、輻射、壓力、磁場、空間、時(shí)間等)、化學(xué)極端(如干燥、鹽度、酸堿度、重金屬濃度、氧化還原電位等)和生物極端(如營養(yǎng)、種群密度、生物鏈因素等)，海底被認(rèn)為是上述極端環(huán)境中的極端。在深海環(huán)境中廣泛存在著嗜酸(pH3以下)、嗜堿(pH10以上)、嗜鹽(25mol/L以上)、嗜冷(可達(dá)0℃以下)、嗜熱(120℃以上)、嗜壓(500大氣壓以上)微生物。深海環(huán)境下極端生物特征的研究也為生命極限的研究提供了良好的生物材料并對外太空生命探索不斷提供新的線索和依據(jù)?？茖W(xué)家們設(shè)想：既然在如此嚴(yán)酷的極端環(huán)境下微生物還能很好地生存，那么在火星上也會有生命存在。深海微生物學(xué)的建立應(yīng)該追溯到上世紀(jì)70年代，美國Scripps海洋研究所Yayanos教授設(shè)計(jì)、改進(jìn)高壓培養(yǎng)罐并于1979年首先分離出深海嗜壓菌，1989年Bartlett首先分離出壓力調(diào)控的外膜蛋白(OmpH)。1990年日本三菱重工和三洋公司開始為日本海洋科學(xué)技術(shù)中心研制深海微生物高溫/高壓培養(yǎng)系統(tǒng)，1994年才完成，耗資七億五千萬日元。該系統(tǒng)的建設(shè)和深潛、采樣系統(tǒng)的建設(shè)極大地推動了深海生物圈的研究進(jìn)步。1995年Kato等分析了一個(gè)壓力調(diào)控基因簇，1999年Nogi等從馬里亞納海溝分離、鑒定出極端嗜壓菌Moritella yayanosii［1～3］；2003年日本、美國和意大利相繼展開了深海嗜壓菌Shewanella violacea DSS12和Photobacterium profundum SS9全基因組測序［4，5］；2005年3月P.profundum SS9全基因組序列及初步分析在Science上發(fā)表［6，7］。除了巨大的科學(xué)研究價(jià)值，深海微生物研究還具有極大的經(jīng)濟(jì)、社會價(jià)值而引起廣泛的關(guān)注。深海生物處于獨(dú)特的物理、化學(xué)和生態(tài)環(huán)境中，在高靜水壓、劇變的溫度梯度、極微弱的光照條件和高濃度的有毒物質(zhì)包圍下，它們形成了極為特殊的生物結(jié)構(gòu)、代謝機(jī)制系統(tǒng)。由于這種極端的環(huán)境，深海生物體內(nèi)的各種活性物質(zhì)，特別是酶，具有高度的溫度耐受性，高度的耐酸堿性、耐鹽性及很強(qiáng)的抗毒能力。這些特殊的生物活性物質(zhì)是深海生物資源中最具應(yīng)用價(jià)值的部分。除了發(fā)展、改進(jìn)海洋微生物的分離培養(yǎng)方法獲得新的海洋微生物，篩選活性物質(zhì)外，應(yīng)用基因組學(xué)研究方法，構(gòu)建海洋微生物基因組文庫，通過研究，操作海洋微生物遺傳基因，來獲得新的海洋微生物活性物質(zhì)，這是探索海洋特別是深海微生物資源，研究開發(fā)海洋新藥物的必然而有效的選擇，也是目前深海微生物資源開發(fā)的熱點(diǎn)。概括來說，深海生物在以下幾個(gè)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值：

1 工業(yè)應(yīng)用

工業(yè)生產(chǎn)常常要求一些特殊的反應(yīng)溫度、酸堿度并加入一些有機(jī)溶劑，在這種條件下，普通酶無法保持活性，因此，依賴酶的工業(yè)必須花費(fèi)大量資金采取特殊的工藝以保持這些酶的活性，從而大大提高了成本，而極端酶在普通酶失活的條件下仍然能保持較高的活性，所以在工業(yè)上有著廣泛的的應(yīng)用前景。目前已經(jīng)有高溫聚合酶、糖酶、淀粉酶、蛋白酶等幾種極端酶開始工業(yè)化生產(chǎn)，并且已經(jīng)創(chuàng)造了數(shù)十億美元的經(jīng)濟(jì)效益。

2 醫(yī)藥應(yīng)用

從生物體內(nèi)研制藥物治療人類的各種疾病由來已久。由于越來越多的病原菌或病毒對目前的藥物產(chǎn)生了抗藥性，并且不斷產(chǎn)生新的疾病。因此從海洋中篩選新的生物藥物成為海洋藥物研究開發(fā)的方向。深海生物由于環(huán)境的獨(dú)特性而成為新型特效藥物、抗腫瘤、抗病毒、降壓降脂等藥物的來源。目前國際上在深海藥物的篩選方面還未見太多報(bào)道，但是可以預(yù)料它的前景將是十分廣闊的。

3 環(huán)境保護(hù)

在海底，由于動物尸體聚集、火山噴發(fā)等原因造成有毒物質(zhì)及硫化物等對陸地生物有害物質(zhì)的濃度較高，而生存在這里的微生物能分解這些物質(zhì)并以其為能源繁衍生息，因此，這些生物在清除地球表面的重金屬、石油等污染物方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。目前日本科學(xué)家已經(jīng)從深海中篩選到具有較高的石油分解能力的菌株，并已開展了應(yīng)用研究。從20世紀(jì)后期開始，隨著深海技術(shù)能力的提高，越來越多的國家投身于深海研究的前沿領(lǐng)域。目前的深海載人潛器下潛深度達(dá)到6500m，無人纜控潛器ROV則可達(dá)到11000m水深，并獲得最深處馬里亞納海溝深海沉積物樣本，研究發(fā)現(xiàn)其微生物含量達(dá)到103～104/g的水平。實(shí)驗(yàn)室深海環(huán)境模擬也取得突破進(jìn)展，已分離鑒定出嗜壓、嗜堿、嗜酸、嗜鹽、嗜冷、嗜熱等極端微生物。目前國際上進(jìn)行深海微生物研究的國家主要分布在歐洲，美洲及亞洲，其中美國、日本、德國和法國都是深海微生物研究的主力軍。目前，在深海微生物的分離培養(yǎng)、多樣性調(diào)查、功能基因研究和適應(yīng)性機(jī)制研究(如深海嗜壓菌的嗜壓機(jī)制)等方面取得了一定的進(jìn)展；各類極端微生物在工業(yè)用酶、工具酶、環(huán)境修復(fù)以及生物活性物質(zhì)等方面的開發(fā)應(yīng)用也有了突破，使人們看到了深海微生物開發(fā)的巨大潛力和廣闊的應(yīng)用前景。深海生物資源尤其是微生物資源越來越得到人類的重視。隨著科學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，水下工程技術(shù)和探測技術(shù)的改進(jìn)和完善，人類對深海微生物的研究和開發(fā)有了更大的空間和可能性。我國深海生物基因的系統(tǒng)研究起步時(shí)間較晚，從本世紀(jì)初開始主要得到了國家科技部和中國大洋專項(xiàng)的資助。中國大洋協(xié)會依托國家海洋局第三海洋研究所成立了中國大洋生物基因研究開發(fā)基地，研制、配備了一批船載和實(shí)驗(yàn)室深海微生物培養(yǎng)專用設(shè)備。在深海設(shè)備的支持下，真正意義的深海微生物研究得以開展。到目前為止，基礎(chǔ)研究主要開展了深海微生物在物質(zhì)循環(huán)中的作用；極端微生物分離、培養(yǎng)；微生物遺傳、代謝研究，深海極端環(huán)境下微生物適應(yīng)性機(jī)理的研究等。成功分離、鑒定出各類深海嗜壓、嗜熱、嗜冷、嗜鹽、嗜堿、嗜酸微生物，從中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)未經(jīng)報(bào)道的新種。以此為基礎(chǔ)，正在建設(shè)國內(nèi)第一個(gè)深海微生物菌株資源庫?？寺×硕喾N深海極端酶基因，進(jìn)行了基因表達(dá)和分析。深海微生物抗菌、抗腫瘤活性物質(zhì)篩選工作也已經(jīng)開展。深海耐壓菌Shewanella comra WP3已基本完成全基因組序列測定，正在開展后基因組研究。開展了深海沉積物宏基因組文庫的構(gòu)建，成功構(gòu)建了一個(gè)深海5000米水深沉積物的cosmid基因文庫，通過對克隆子的分析發(fā)現(xiàn)文庫中微生物來源主要是一些不可培養(yǎng)的微生物新種，部分克隆子序列測定發(fā)現(xiàn)克隆子上大部分基因是新基因。目前已篩選到多個(gè)能表達(dá)生物活性物質(zhì)的克隆子，正在進(jìn)行序列測定?？傊?，深海生物研究是一個(gè)依賴于工程技術(shù)的高投入項(xiàng)目，我國深海生物基因資源開發(fā)利用研究的快速發(fā)展還需要更多資金和人才的不斷投入。

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篇(6)

關(guān)鍵詞：科學(xué)計(jì)算；大數(shù)據(jù)處理；超級計(jì)算機(jī)；模擬仿真；并行計(jì)算

1引言

在現(xiàn)代科學(xué)研究和工程實(shí)踐中，通常使用數(shù)學(xué)方程式來表示某些自然科學(xué)規(guī)律，產(chǎn)生了眾多復(fù)雜繁瑣的數(shù)學(xué)計(jì)算問題[1]?；谄胀ㄓ?jì)算工具來解決這些問題，將耗費(fèi)大量人力物力，甚至無法得到準(zhǔn)確結(jié)果。而科學(xué)計(jì)算[2]，利用計(jì)算機(jī)仿真、重現(xiàn)、預(yù)測或探索自然世界萬物運(yùn)動規(guī)律和演變特性的全過程，通過研究合理的計(jì)算方法，設(shè)計(jì)高效的并行算法，研制合適的應(yīng)用程序，能準(zhǔn)確、高效地模擬各領(lǐng)域研究過程，分析計(jì)算結(jié)果。然而，普通計(jì)算機(jī)的科學(xué)計(jì)算能力往往是有限的，現(xiàn)有的計(jì)算能力無法高效地解決某些基礎(chǔ)學(xué)科和工程技術(shù)部門的科學(xué)計(jì)算問題，如長期天氣預(yù)報(bào)、石油勘探、飛機(jī)整體氣動力等等。

與此同時(shí)，地震檢測儀、粒子碰撞器、天文望遠(yuǎn)鏡以及高通量分析裝置等大型科學(xué)儀器的研制和發(fā)展[3]，產(chǎn)生了大量非結(jié)構(gòu)化或半結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，使得“大數(shù)據(jù)”趨勢變得越來越突出[4]。如今，許多科學(xué)發(fā)現(xiàn)和見解由大量數(shù)據(jù)集驅(qū)動，“大數(shù)據(jù)”被認(rèn)為是除了實(shí)驗(yàn)、理論和計(jì)算方法之外的第四種科學(xué)范式[5]。數(shù)據(jù)生成的容量、速度和多樣性構(gòu)成了分析大數(shù)據(jù)的主要挑戰(zhàn)。

為提高科學(xué)計(jì)算能力，解決大數(shù)據(jù)問題，高性能計(jì)算(HPC)[6]技術(shù)迅猛發(fā)展。高性能計(jì)算機(jī)代表用于解決計(jì)算密集型科學(xué)和工程問題的高端計(jì)算基礎(chǔ)設(shè)施。我國的高性能計(jì)算早已突破每秒浮點(diǎn)運(yùn)算千萬億次的壁壘，并繼續(xù)解決性能、可擴(kuò)展性、可編程性、能效和可靠性等問題，探索新的支持技術(shù)以達(dá)到e級計(jì)算能力。

目前，高性能計(jì)算機(jī)已在多個(gè)領(lǐng)域得到了成功的應(yīng)用[7]，但仍存在大量可供多個(gè)研究機(jī)構(gòu)使用的空閑節(jié)點(diǎn)。本文簡介了一些高性能計(jì)算機(jī)系統(tǒng)及其性能，針對近年來在高性能計(jì)算機(jī)上的各大領(lǐng)域應(yīng)用實(shí)例進(jìn)行總結(jié)，并對在其他領(lǐng)域的應(yīng)用做出了展望，以促進(jìn)更高效、全面地使用高性能計(jì)算機(jī)。

2高性能計(jì)算機(jī)系統(tǒng)概述

中國首臺千萬億次超級計(jì)算機(jī)，是“天河一號”?！疤旌右惶枴背売?jì)算機(jī)使用由中國自行研發(fā)的“龍”芯片，其峰值計(jì)算速度能夠達(dá)到1.206TFlop/s，同時(shí)Linpack實(shí)測性能達(dá)到了0.563TFlop/s，該超級計(jì)算機(jī)位居當(dāng)時(shí)公布的中國超級計(jì)算機(jī)前100強(qiáng)之首，中國成為了繼美國之后世界上第二個(gè)能夠自主研制千萬億次超級計(jì)算機(jī)的國家。

天河一號采用6144個(gè)英特爾通用多核處理器和5120個(gè)AMD圖形加速處理器，其內(nèi)存總?cè)萘?8TB。至于點(diǎn)對點(diǎn)通信的帶寬就達(dá)到了40Gbps，而其用于共享的磁盤總?cè)萘縿t達(dá)到1PB。該超級計(jì)算機(jī)系統(tǒng)部署于天津?yàn)I海新區(qū)的國家超級計(jì)算天津中心作為業(yè)務(wù)主機(jī)。

2013年，由國防科學(xué)技術(shù)大學(xué)研制的“天河二號”大型超級計(jì)算機(jī)以每秒33.86千萬億次的浮點(diǎn)運(yùn)算速度成為全球最快的超級計(jì)算機(jī)，位列國際大型超級計(jì)算機(jī)TOP500榜首。隨后，“天河二號”實(shí)現(xiàn)了世界最快超算“六連冠”。天河二號采用基于加速器的架構(gòu)[8]。在可接受的總成本、功率預(yù)算、支持可靠性、可用性和可服務(wù)性(RAS)的能力、應(yīng)用開發(fā)和移植的復(fù)雜性下提供高的計(jì)算性能。

天河二號的硬件系統(tǒng)由五個(gè)子系統(tǒng)組成，包括計(jì)算系統(tǒng)、通信系統(tǒng)、存儲系統(tǒng)、監(jiān)控診斷系統(tǒng)和服務(wù)系統(tǒng)。它由16000個(gè)節(jié)點(diǎn)組成，每個(gè)節(jié)點(diǎn)有2顆基于IvyBridge-EXeonE52692處理器和3顆XeonPhi，每個(gè)節(jié)點(diǎn)的內(nèi)存是64GB。所有的計(jì)算節(jié)點(diǎn)都通過專有的高速互連系統(tǒng)連接。還提供了一個(gè)服務(wù)子系統(tǒng)的4096個(gè)節(jié)點(diǎn)，以加快高吞吐量的計(jì)算任務(wù)，如大數(shù)據(jù)處理。存儲子系統(tǒng)包括256個(gè)I/O節(jié)點(diǎn)和64個(gè)容量為12.4PB的存儲服務(wù)器。天河二號文件系統(tǒng)命名為h2fs，采用麒麟操作系統(tǒng)、基于SLURM的全局資源管理。支持大多數(shù)現(xiàn)代編程語言，包括C、C++、Java、Python等。采用的是新型異構(gòu)多態(tài)體系結(jié)構(gòu)(Multipurpose-Heterogeneous)[9]。

天河二號的系統(tǒng)配置列于表1中。

“天河二號”集科學(xué)計(jì)算、大數(shù)據(jù)分析和云計(jì)算于一體，被認(rèn)為是滿足工業(yè)和社會需求的戰(zhàn)略基礎(chǔ)設(shè)施。以超級計(jì)算機(jī)為支撐的高性能計(jì)算應(yīng)用正加速向各個(gè)領(lǐng)域滲透。

Table1SystemindicatorsofTianhe-2

表1天河二號系統(tǒng)指標(biāo)

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在國內(nèi)早期的高性能計(jì)算機(jī)研究中，2004年6月超級計(jì)算機(jī)曙光4000A研制成功，落戶上海超級計(jì)算中心，標(biāo)志著繼美國和日本之后，中國是第三個(gè)能研制10萬億次高性能計(jì)算機(jī)的國家。曙光能夠每秒運(yùn)算11萬億次，進(jìn)入全球超級計(jì)算機(jī)前十名。經(jīng)過十多年發(fā)展，曙光E級高性能計(jì)算機(jī)系統(tǒng)項(xiàng)目現(xiàn)在是國家“十三五”期間高性能計(jì)算的重點(diǎn)專項(xiàng)，其最顯著的特點(diǎn)是突破了制約E級計(jì)算發(fā)展的各個(gè)關(guān)鍵技術(shù)，通過這樣原型機(jī)的研制去驗(yàn)證E級的技術(shù)路線，為未來真正實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)E級系統(tǒng)做技術(shù)鋪墊。

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Figure1StructureofSugon’sCPU

圖1曙光CPU結(jié)構(gòu)

在2016年法蘭克福世界超算大會上，“神威·太湖之光”超級計(jì)算機(jī)系統(tǒng)成為新的榜首，速度較第二名“天河二號”快出近兩倍，效率提高三倍。

神威·太湖之光超級計(jì)算機(jī)由40個(gè)運(yùn)算機(jī)柜和8個(gè)網(wǎng)絡(luò)機(jī)柜組成。每個(gè)運(yùn)算機(jī)柜包含4塊由32塊運(yùn)算插件組成的超節(jié)點(diǎn)。每個(gè)插件由4個(gè)運(yùn)算節(jié)點(diǎn)板組成，一個(gè)運(yùn)算節(jié)點(diǎn)板又含2塊“申威26010”高性能處理器。一臺機(jī)柜就有1024塊處理器，整臺“神威·太湖之光”共有40960塊處理器。每個(gè)單個(gè)處理器有260個(gè)核心，主板為雙節(jié)點(diǎn)設(shè)計(jì)，每個(gè)CPU固化的板載內(nèi)存為32GBDDR3-2133。

在2018年的法蘭克福世界超算大會上，美國能源部橡樹嶺國家實(shí)驗(yàn)室(ORNL)推出的新超級計(jì)算機(jī)“Summit”以每秒12.23億億次的浮點(diǎn)運(yùn)算速度，接近每秒18.77億億次峰值速度奪冠，“神威·太湖之光”屈居第二。

3高性能計(jì)算機(jī)各大領(lǐng)域應(yīng)用實(shí)例分析

為充分發(fā)揮高性能計(jì)算機(jī)的優(yōu)勢，極大限度地滿足客戶需求，自超級計(jì)算機(jī)在中國開始發(fā)展以來，相關(guān)團(tuán)隊(duì)都致力于擴(kuò)展高性能計(jì)算在各個(gè)領(lǐng)域的利用，迎合各領(lǐng)域應(yīng)用的計(jì)算要求，協(xié)助用戶配置應(yīng)用環(huán)境，建立高效模型，設(shè)計(jì)合理并行算法，以實(shí)現(xiàn)各領(lǐng)域的科學(xué)計(jì)算和大數(shù)據(jù)處理在高性能計(jì)算機(jī)上的應(yīng)用。

3.1生物計(jì)算與精準(zhǔn)醫(yī)療

根據(jù)廣州國家超級計(jì)算中心的內(nèi)部統(tǒng)計(jì)[10]，生物醫(yī)學(xué)相關(guān)應(yīng)用現(xiàn)在是超級計(jì)算中心的主要客戶。生物醫(yī)學(xué)研究主要包括生物大分子的結(jié)構(gòu)模擬與功能建模，藥物設(shè)計(jì)與篩選，蛋白質(zhì)序列分析，基因序列分析與比對，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分析與建模，醫(yī)療衛(wèi)生的雙數(shù)據(jù)分析及生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)挖掘等。

生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)繁多，且一直呈指數(shù)增長。如世界最大的生物數(shù)據(jù)保存者之一，歐洲生物信息學(xué)研究所(EBI)，存儲超過20PB的數(shù)據(jù)，并且最近每年的數(shù)據(jù)量都增加一倍[11]。數(shù)據(jù)源的異質(zhì)性，包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微陣列數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)等，使其更加復(fù)雜。

針對典型類型的大數(shù)據(jù)——基因組大數(shù)據(jù)，在大數(shù)據(jù)框架(如Hadoop和Spark)的幫助下，云計(jì)算已經(jīng)在大數(shù)據(jù)處理中發(fā)揮著積極作用?，F(xiàn)在，HPC在中國的快速發(fā)展使得以不同的方式解決基因組大數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)成為可能。Yang等人[12]強(qiáng)調(diào)了在現(xiàn)代超級計(jì)算機(jī)上增強(qiáng)大數(shù)據(jù)支持的必要性，提出只需單個(gè)命令或單個(gè)shell腳本就能使當(dāng)前的大數(shù)據(jù)應(yīng)用在高性能計(jì)算機(jī)上運(yùn)行，并且支持多個(gè)用戶同時(shí)處理多個(gè)任務(wù)的Orion作為高性能計(jì)算機(jī)的大數(shù)據(jù)平臺。該平臺可以根據(jù)大數(shù)據(jù)處理需求，合理分配所需的資源量，并使用HPC系統(tǒng)軟件棧自動建立和配置可回收的Hadoop/Spark集群。以華大基因提供的基因組學(xué)大數(shù)據(jù)作為案例研究，測試基因組分析流水線SOAPGaea的FASTQ過濾、讀取對齊、重復(fù)刪除和質(zhì)量控制四個(gè)過程，證明了Orion平臺的高效性。

為更好地了解基因的精細(xì)結(jié)構(gòu)、分析基因型與表現(xiàn)型的關(guān)系、繪制基因圖譜，DNA序列分析成為生物醫(yī)學(xué)中的重要課題[12]。

DNA序列的排序是對DNA序列分析的基礎(chǔ)[13]。通常先使用測序儀得到生物體基因組的一些片段，再利用計(jì)算機(jī)對片段進(jìn)行denovo拼接，從而得到DNA序列的排列順序。而隨著測序儀的發(fā)展，基因組的數(shù)據(jù)量增大，分析復(fù)雜性提高，普通計(jì)算工具分析數(shù)據(jù)會消耗大量時(shí)間和空間。張峰等人[14]基于高性能計(jì)算機(jī)，使用一種新型序列拼接工具SGA(StringGraphAssernbler)，對任務(wù)之間數(shù)據(jù)耦合度小的分批構(gòu)建FM-Index，采用粗粒度的多進(jìn)程并行；對任務(wù)之間數(shù)據(jù)耦合度較大的FM-Index合并過程，采用多線程的細(xì)粒度并行。這種多進(jìn)程與多線程的混合并行策略，使用并行計(jì)算代替通信開銷，測試小規(guī)模數(shù)據(jù)時(shí)，將索引構(gòu)建時(shí)間的最佳性能提高了3.06倍。葉志強(qiáng)等人[15]在基因組排序時(shí)，引入隨機(jī)listranking算法，基于高性能計(jì)算機(jī)，使用MPI并行實(shí)現(xiàn)Pregel框架的線性化步驟，利用節(jié)點(diǎn)之間的通信和計(jì)算能力，減少了線性化步驟時(shí)間。

SNP(單核苷酸多態(tài)性)檢測是DNA序列分析的關(guān)鍵步驟[16]。它將對齊的read、參考序列和被編排的數(shù)據(jù)庫(如數(shù)據(jù)庫SNPP)作為輸入，通過站點(diǎn)檢測對齊的read和引用站點(diǎn)的信息，生成SNP站點(diǎn)的列表。SNP檢測工具SoAPSNP可以用一個(gè)多星期的時(shí)間來分析一個(gè)覆蓋20倍的人類基因組。崔英博等人[17]通過重新設(shè)計(jì)SOAPSNP的關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)以降低內(nèi)存操作的開銷，設(shè)計(jì)CPU與XeonPhi協(xié)作的協(xié)調(diào)并行框架，以獲得更高的硬件利用率。并提出了一種基于讀取的窗口劃分策略(RWD)，在多個(gè)節(jié)點(diǎn)上提高吞吐量和并行規(guī)模，開發(fā)了SOAPSNP的并行版本MSNP，在沒有任何精度損失的情況下，利用高性能計(jì)算機(jī)的一個(gè)節(jié)點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了45倍的加速。

方翔等人[18]利用高性能計(jì)算機(jī)，構(gòu)建了由基因組與轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)分析、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和分子動力學(xué)模擬三個(gè)功能模塊組成的生物信息平臺分析水產(chǎn)病原，對約氏黃桿菌等多種水生動物病原進(jìn)行生物信息學(xué)分析。

從生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中提取有價(jià)值的信息的一種主流方法是在非結(jié)構(gòu)化文本上應(yīng)用文本挖掘方法。然而，大量的文獻(xiàn)需要分析，這對文本挖掘的處理效率提出了巨大的挑戰(zhàn)。彭紹亮等人[19]將針對疾病實(shí)體識別的軟件DNorm加入可高效識別基因、蛋白質(zhì)、藥物、基因通路等實(shí)體關(guān)系的文本挖掘工具PWTEES流水線中，擴(kuò)充了PWTEES的功能。使用LINNAEUS導(dǎo)入MEDLIN數(shù)據(jù)庫提供的摘要，并在個(gè)人賬戶目錄下，動態(tài)使用計(jì)算節(jié)點(diǎn)，編譯安裝配置了非關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(MySQL)，將大量非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)(文獻(xiàn))轉(zhuǎn)為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。將平時(shí)在普通服務(wù)器上需100天能完成的文本挖掘過程縮短為1小時(shí)，并利用200個(gè)進(jìn)程并行挖掘7萬篇頭頸癌相關(guān)文獻(xiàn)中的關(guān)鍵命名實(shí)體，得到了80%以上的并行效率。Xing等人[20]開發(fā)了一個(gè)可運(yùn)行的框架PARABTM，它能夠在超級計(jì)算機(jī)上實(shí)現(xiàn)并行文本挖掘。以GNormPlus、tmVar2.0、Dnorm三種命名實(shí)體識別任務(wù)為例，對多個(gè)數(shù)據(jù)集上PARABTM的性能進(jìn)行了評價(jià)。結(jié)果表明，使用PARABTM并行處理策略中的短板匹配負(fù)載平衡算法(Short-Boardloadbalancingalgorithm)，最大程度地提高了生物醫(yī)學(xué)命名實(shí)體識別的處理速度。

3.2全數(shù)字設(shè)計(jì)與制造

數(shù)字設(shè)計(jì)與制造是一種以計(jì)算機(jī)系統(tǒng)為中心的集成制造方法。隨著制造工廠中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)數(shù)量和質(zhì)量的提高，數(shù)字化趨勢迅速。越來越多的自動化工具被用于制造工廠，有必要對所有機(jī)器、工具和輸入材料進(jìn)行建模、模擬和分析，以優(yōu)化制造過程。而模擬能夠建模和測試一個(gè)系統(tǒng)行為特性，讓工程師能夠用更低耗、更快速同時(shí)更安全的方式來分析所做的設(shè)計(jì)會產(chǎn)生什么樣的影響。模擬的應(yīng)用范圍廣泛，涵蓋了產(chǎn)品設(shè)計(jì)、過程設(shè)計(jì)以及企業(yè)資源安排[21]。在模擬過程中，利用超級計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的計(jì)算能力，使工程師能在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)仿真和測試數(shù)千種設(shè)計(jì)方案。

利用數(shù)字化的方式，可以對產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)力學(xué)分析、流體力學(xué)分析、電磁設(shè)計(jì)和多物理場模擬等多種計(jì)算仿真。

在計(jì)算流體力學(xué)CFD(CcomputationalFluidDynamics)領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)研究問題就是如何在當(dāng)前主流的眾核異構(gòu)高性能計(jì)算機(jī)平臺上進(jìn)行超大規(guī)模計(jì)算。楊梅芳等人[22]在高性能計(jì)算機(jī)的單個(gè)節(jié)點(diǎn)上，利用超然沖壓發(fā)動機(jī)燃燒數(shù)值模擬軟件LESAP模擬一個(gè)實(shí)際發(fā)動機(jī)燃燒化學(xué)反應(yīng)和超聲速流動的問題，采用OpenMP4．0編程標(biāo)準(zhǔn)，向量化SIMD，優(yōu)化數(shù)據(jù)傳輸過程，均衡基于網(wǎng)格塊劃分的負(fù)載技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了軟件面向CPU+MIC異構(gòu)平臺的移植，達(dá)到了3.07倍的性能加速比。王勇獻(xiàn)等人[23]面向高性能計(jì)算機(jī)探索了高階精度CFD流場數(shù)值模擬程序的高效并行性。在高性能異構(gòu)并行計(jì)算平臺上進(jìn)行了多個(gè)算例的數(shù)值模擬的結(jié)果顯示最大CFD規(guī)模達(dá)到1228億個(gè)網(wǎng)格點(diǎn)，共使用約59萬CPU+MIC處理器核，實(shí)現(xiàn)了移植后的性能大幅度提高。通過將算法移植到超級計(jì)算機(jī)進(jìn)行大規(guī)模并行，能夠?qū)崿F(xiàn)高效的流體力學(xué)分析。而文獻(xiàn)[24-26]都是針對空氣動力學(xué)中的具體分類利用高性能計(jì)算機(jī)進(jìn)行模擬以驗(yàn)證有效性的研究。利用數(shù)字化設(shè)計(jì)，能夠快速低成本地對設(shè)計(jì)性能進(jìn)行分析評估。

在圖像模擬中，Metropolis光傳輸算法能夠利用雙向路徑跟蹤構(gòu)建出由眼睛到光源的路徑，是MonteCarlo方法的變體。然后，使用Metropolis算法靜態(tài)計(jì)算圖像中光線的恰當(dāng)?shù)纳⑸錉顟B(tài)，由一條已發(fā)現(xiàn)的光到眼睛的路徑，能搜索到鄰近路徑。簡單地說，Metropolis光傳輸算法能夠生成一條路徑并存儲其上的節(jié)點(diǎn)，同時(shí)能通過添加額外節(jié)點(diǎn)來調(diào)整并生成新的路徑。隨著對照片級真實(shí)感圖像的要求越來越高，為Metropolis光傳輸算法開發(fā)高效且高度可擴(kuò)展的光線跟蹤器變得越來越重要。主要是渲染圖像通常需要花費(fèi)大量時(shí)間，開發(fā)高效且高度可擴(kuò)展的光線跟蹤器的困難來自不規(guī)則的存儲器訪問模式、光攜帶路徑的不平衡工作量以及復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型和復(fù)雜的物理過程。Wu等人[27]提出了一種基于物理的高度可擴(kuò)展的并行光線追蹤器，并在高性能計(jì)算機(jī)上進(jìn)行了實(shí)現(xiàn)，利用多達(dá)26400個(gè)CPU內(nèi)核，證明了其可擴(kuò)展性，能夠從復(fù)雜的3D場景生成逼真圖像。

模擬高場非局部載流子傳輸同樣需要3DMonteCarlo模擬方法，通過適當(dāng)?shù)牧孔有Ｕw散射效應(yīng)，半經(jīng)典的MC模擬能夠給出準(zhǔn)確的結(jié)果。但是，MC方法中3D模擬和量子校正都需要巨大的計(jì)算資源[28]，由效率出發(fā)超級計(jì)算機(jī)的計(jì)算能力就至關(guān)重要了。文獻(xiàn)[29]中，通過在高性能計(jì)算機(jī)上使用IntelMIC協(xié)處理器，進(jìn)一步提高了之前工作中開發(fā)的3D并行的繼承MC模擬器的并行效率。

對于高性能計(jì)算機(jī)在全數(shù)字設(shè)計(jì)和制造領(lǐng)域的集成應(yīng)用，國家超級計(jì)算廣州中心推出了天河星光云超算平臺，以云服務(wù)的方式提供CAE計(jì)算和HPC訪問，大大降低了數(shù)字設(shè)計(jì)的門檻，支持產(chǎn)品設(shè)計(jì)的全工作流。目前基于該平臺支撐的項(xiàng)目有諸如國產(chǎn)大飛機(jī)、高鐵等，都是國家工業(yè)生產(chǎn)中重要項(xiàng)目[30]。

3.3地球科學(xué)與環(huán)境工程

基于該應(yīng)用領(lǐng)域，超級計(jì)算機(jī)的主要作用在于變革對自然界中諸如地理狀況、海洋、大氣等種種元素的模擬方式。以超算為平臺，不僅能模擬出地球上每個(gè)時(shí)期的狀況，甚至是對宇宙中的種種同樣能進(jìn)行模擬分析，讓地球科學(xué)和環(huán)境工程的研究范圍不再限于此時(shí)此地，而是更廣闊的空間。

在宇宙學(xué)的層面，早在2015年就利用高性能計(jì)算機(jī)模擬出宇宙大爆炸后1600萬年之后至今約137億年的暗物質(zhì)和中微子的演化過程，并將進(jìn)一步尋找宇宙邊界的報(bào)告[31]。中微子雖然是自然界中的基本粒子之一，在宇宙大爆炸約1s后與其他等離子體物質(zhì)退耦，形成看不見的宇宙背景，通過物理實(shí)驗(yàn)和實(shí)際的天文觀測都無法精確測量中微子的質(zhì)量。在高性能計(jì)算機(jī)平臺上，利用3萬億粒子來對宇宙中的中微子和暗物質(zhì)的分布和演化進(jìn)行模擬，開創(chuàng)了宇宙學(xué)中獨(dú)立測量中微子質(zhì)量的道路。

在地球外圍層面上，大氣變化同樣是一個(gè)關(guān)注點(diǎn)。Xue等人[32]提出了一種基于高性能計(jì)算機(jī)的全球性大氣動態(tài)模擬的混合算法。通過使用更靈活的域分區(qū)方案來支持節(jié)點(diǎn)中任意數(shù)量的CPU和加速器，算法能夠充分利用超算的優(yōu)良性能。當(dāng)使用8664個(gè)節(jié)點(diǎn)，包括了近170萬個(gè)核心時(shí)，可以有效地利用節(jié)點(diǎn)內(nèi)的三個(gè)MIC卡，對兩個(gè)IvyBridgeCPU(24個(gè)內(nèi)核)實(shí)現(xiàn)4.35倍的加速?；诔晒Φ挠?jì)算-通信重疊，算法分別在弱和強(qiáng)縮放測試中實(shí)現(xiàn)了93.5%和77%的并行效率。

相較于廣袤無邊的宇宙，大部分人們對于腳下的土地更加關(guān)心。自然災(zāi)害如地震、泥石流等，可能會造成巨大的生命財(cái)產(chǎn)損失，而地下油氣資源又是經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展所必需的，利用超級計(jì)算機(jī)去探索大地也是發(fā)展所需要的。

中石油集團(tuán)開發(fā)的用于石油油氣勘探的GeoEast系統(tǒng)已經(jīng)經(jīng)過了十幾年的發(fā)展更新，在數(shù)據(jù)模型、數(shù)據(jù)共享、一體化運(yùn)行模式、三維可視化、交互應(yīng)用框架、地震地質(zhì)建模、網(wǎng)絡(luò)運(yùn)行環(huán)境和并行處理方面取得了多項(xiàng)創(chuàng)新與重大技術(shù)突破，是地震數(shù)據(jù)處理解釋一體化系統(tǒng)。目前GeoEastV3.0版本軟件總體達(dá)到國際同類軟件先進(jìn)水平，為推動中國石油勘探開發(fā)領(lǐng)域不斷取得新成果發(fā)揮了重要作用[33]。但是，這樣的一體化系統(tǒng)在使用中勢必會產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，這就對計(jì)算機(jī)的性能有了要求。因此，在GeoEast系統(tǒng)聞名世界的過程中，高性能計(jì)算機(jī)在幕后是功臣之一，保證了系統(tǒng)的順利運(yùn)行，助力石油勘探工作[34]。而文獻(xiàn)[35]專注于地震模擬，提出了針對英特爾至強(qiáng)處理器的對于軟件SeisSol的優(yōu)化，以適用于高性能計(jì)算機(jī)的計(jì)算環(huán)境中，通過全摩擦滑動和地震波的耦合仿真實(shí)現(xiàn)了空前復(fù)雜的地震模型。移植到高性能計(jì)算機(jī)的SeisSol提供近乎最佳的弱縮放，在8192個(gè)節(jié)點(diǎn)上達(dá)到8.6DP-PFLOPS，在所利用的整個(gè)高性能計(jì)算機(jī)上能達(dá)到18～20DP-PFLOPS，成功模擬了1992年蘭德斯地震。

3.4智慧城市云計(jì)算

城市發(fā)展經(jīng)過多年的調(diào)整，已經(jīng)在經(jīng)濟(jì)上有了相當(dāng)進(jìn)展，目前從如何讓人們生活更加便捷出發(fā)，許多地區(qū)開始建設(shè)智慧城市。智慧城市(SmartCity)是指利用各種信息技術(shù)或創(chuàng)新意念，集成城市的組成系統(tǒng)服務(wù)，以提升資源運(yùn)用的效率，優(yōu)化城市管理和服務(wù)，進(jìn)而能夠提高居民生活質(zhì)量。智慧城市的發(fā)展不僅僅是對生活的改變，還能促進(jìn)生產(chǎn)方式的轉(zhuǎn)變，解決在城市擴(kuò)張及經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展中產(chǎn)生的一系列“城市病”問題。智慧城市，代表的是城市的智慧，由智慧，能夠衍生出智能中、知識和數(shù)字等更廣泛的內(nèi)涵[36]。

迄今為止，廣州、北京、上海、寧波、無錫、深圳、武漢、佛山等國內(nèi)城市已紛紛啟動“智慧城市”戰(zhàn)略，相關(guān)規(guī)劃、項(xiàng)目和活動漸次推出。高性能計(jì)算機(jī)云平臺應(yīng)運(yùn)而生，為智慧城市建立堅(jiān)實(shí)、先進(jìn)的基石。智慧城市由于其性能需求，對依賴的平臺的計(jì)算能力的要求會更高，而超算的計(jì)算能力就能為智慧城市的建設(shè)提供相當(dāng)助力。在2014年，就有中國首臺千萬億次超級計(jì)算機(jī)“天河一號”在智慧城市中應(yīng)用的報(bào)道，以其在天津?yàn)I海區(qū)的應(yīng)用為例，“天河一號”的建筑信息領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)平臺通過對建筑信息建模，實(shí)現(xiàn)對建筑物從規(guī)劃、設(shè)計(jì)、建造到后期物業(yè)管理理的全程數(shù)字化。此外，城市規(guī)劃、氣象預(yù)測、生物醫(yī)療、裝備制造、汽車碰撞模擬等行業(yè)，也能更多地通過“天河一號”，實(shí)現(xiàn)大批量數(shù)據(jù)計(jì)算、分析和存儲[37]。

而高性能計(jì)算機(jī)的持續(xù)計(jì)算速度進(jìn)一步達(dá)到了億億次，所能提供的服務(wù)質(zhì)量也更高，麒麟云平臺被部署在1920個(gè)節(jié)點(diǎn)(15個(gè)機(jī)柜)，其中64個(gè)節(jié)點(diǎn)(兩個(gè)機(jī)框)作為云平臺控制節(jié)點(diǎn)，其余節(jié)點(diǎn)為運(yùn)行虛擬機(jī)的計(jì)算節(jié)點(diǎn)和分布式存儲的存儲節(jié)點(diǎn)。為方便管理，將計(jì)算節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分區(qū)管理，512個(gè)節(jié)點(diǎn)(4個(gè)機(jī)柜)為一區(qū)，用于滿足生產(chǎn)環(huán)境、適配環(huán)境、測試環(huán)境需要。分布式存儲沒有分區(qū)，所有節(jié)點(diǎn)形成一個(gè)全局的分布式存儲池，但在使用時(shí)可按需劃分指定容量的區(qū)域供不同用途使用[38]。這種云超算服務(wù)采用麒麟安全云系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)虛擬化技術(shù)，將虛擬機(jī)資源遠(yuǎn)程推送給用戶使用[39]。可通過互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程管理虛擬機(jī)資源，使高性能計(jì)算機(jī)云平臺資源能夠被更多人使用，超算的計(jì)算能力能夠更好地推動社會各個(gè)領(lǐng)域發(fā)展。2017年OpenStack的第15個(gè)版本中，麒麟云團(tuán)隊(duì)在核心功能解決的Bug數(shù)，以及Commits的數(shù)量均進(jìn)入全球前20，麒麟云的發(fā)展是非常迅速的，與開源社區(qū)緊密結(jié)合，貢獻(xiàn)突出[40]。

3.5材料科學(xué)與工程

在材料科學(xué)與工程的研究中，量子力學(xué)、經(jīng)典動力學(xué)、統(tǒng)計(jì)力學(xué)是三大基礎(chǔ)且主要的研究方向。研究人員致力于材料參數(shù)的建模、多尺度平臺開發(fā)和新材料的設(shè)計(jì)、開發(fā)和優(yōu)化。

分子動力學(xué)模擬在材料科學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。分子動力學(xué)(MD)是研究分子和分子的物理運(yùn)動的計(jì)算機(jī)模擬方法，它提供分子尺度上的微觀取樣?；谀芰考?xì)化的輔助建模AMBER(AssistedModelBuildingwithEnergyRefinement)[41]是用于MD模擬的使用最廣泛的軟件包之一。然而，對于具有百萬原子級的系統(tǒng)的AMBERMD模擬的速度仍然需要改進(jìn)。彭紹亮等人[42]在單CPU上的細(xì)粒度OpenMP并行、單節(jié)點(diǎn)CPU/MIC并行優(yōu)化和多節(jié)點(diǎn)多MIC協(xié)作并行加速方面進(jìn)行了改進(jìn)。在高性能計(jì)算機(jī)上實(shí)現(xiàn)AMBER的并行加速策略，與原程序相比，實(shí)現(xiàn)了25～33倍的最高加速比。同時(shí)，對于計(jì)算資源的限制，分子動力學(xué)軟件GROMACS不能大規(guī)模地進(jìn)行滿意的操作。Wang等人[43]提出了一種利用卸載模式加速GROMACS的方法。為了提高GROMACS的效率，提出了異步化、數(shù)據(jù)重組和數(shù)組重用等一系列方法。在這種模式下，GROMACS可以與CPU和IntelXeonPHITM多個(gè)集成內(nèi)核(MIC)協(xié)處理器同時(shí)有效地配置，充分利用高性能計(jì)算機(jī)資源。

材料輻照效應(yīng)(Materialirradiationeffect)是使用核能的重要關(guān)鍵之一。然而，由于高通量輻照設(shè)施和進(jìn)化過程知識的缺乏，此效應(yīng)的利用并不好。在高性能計(jì)算的幫助下，Hu等人[44]提出了一種新的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，用于大規(guī)模并行模擬金屬材料在輻照環(huán)境下的演化?；谒岢龅臄?shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，開發(fā)了一種新的分子動力學(xué)軟件——CrystalMD，并在高性能計(jì)算機(jī)上進(jìn)行了二兆個(gè)原子模擬，對MD輻射效應(yīng)研究的模擬規(guī)模進(jìn)行了擴(kuò)展。

3.6其他領(lǐng)域

近年來，隨高性能計(jì)算的推廣，政府部門對超級計(jì)算機(jī)的重視，舊產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)向新產(chǎn)業(yè)的變化及大量有高性能計(jì)算需求的企業(yè)對超級計(jì)算機(jī)的需求增大，超算人才培養(yǎng)初見成效[45]。在應(yīng)用軟件開發(fā)等推動下，高性能計(jì)算機(jī)的適用范圍逐漸向更多領(lǐng)域滲透。

源于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究深度學(xué)習(xí)作為人工智能的一個(gè)新研究領(lǐng)域，在模仿人腦的機(jī)制來解釋如圖像、聲音和文本數(shù)據(jù)上有了很大進(jìn)展。例如，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)能準(zhǔn)確地對大型圖像進(jìn)行識別處理，然而CNN的訓(xùn)練密集程度很高，特別是對于大型具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，卷積層的參數(shù)數(shù)據(jù)量龐大。而高性能計(jì)算機(jī)的易訪問、高峰值等性能使學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都可以輕松訪問相關(guān)平臺，并可以在合理的時(shí)間內(nèi)訓(xùn)練中等和較大規(guī)模的CNN。使用基于輸入展開以將其投影為矩陣乘法(Unfold+Parallel-GEMM)的算法的CAFFE、Theano、Torch7、Chainer、CNTK和TensorFlow等最先進(jìn)的CNN基礎(chǔ)設(shè)施已可以在高性能計(jì)算機(jī)上進(jìn)行部署和應(yīng)用。

增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)技術(shù)AR(AugmentedReality)，將真實(shí)世界信息模擬至虛擬世界，讓人隨時(shí)產(chǎn)生真實(shí)感受。通過高性能計(jì)算機(jī)高效地實(shí)現(xiàn)算法，可以數(shù)字虛擬孕育“互聯(lián)網(wǎng)+”新業(yè)態(tài)，開發(fā)虛擬試衣、模擬試駕等應(yīng)用項(xiàng)目。

篇(7)

[關(guān)鍵詞]甲狀腺癌；鼻咽癌；喉鱗狀細(xì)胞癌；microRNA-486-5p

[中圖分類號]R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1674-0742（2015）04（b）-0197-02

The Research Progress of Common Malignant Tumors for MicroRNA-486-5p in the Head and Neck

ZHANG Chen1 WANG Binquan2

1.Department of Otorhinolaryngology， Head and Neck Surgery， The First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan， Shanxi Province， 030001 China；2.The First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan， Shanxi Province， 030001 China

[Abstract] Thyroid cancer， nasopharyngeal and laryngeal cancer are common cancers of head and neck， with the depth of its research， people are learning more and more about its occurrence and development. MicroRNA-486-5p since its discovery， there has been more and more people pay attention to the role played by its occurrence and development in cancer， as in recent years， with the advances in theoretical level and relies constantly upgrading equipment， people for miR-486-5p understanding has entered a new stage. This article provides an overview of common research status in head and neck cancer in miR-486-5p and future prospects.

[Key words] Thyroid Cancer； Nasopharyngeal； squamous Carcinoma of larynx； microRNA-486-5p

進(jìn)入21世紀(jì)，惡性腫瘤死亡率呈逐年上升的趨勢，仍然是影響人類生命健康的重要疾病，中國由于人口的逐漸老齡化，以及吸煙 、感染等問題的存在，腫瘤防治所面臨的形勢極為嚴(yán)峻[1]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對腫瘤的認(rèn)識也在不斷加深，Hanahan等將腫瘤的發(fā)生發(fā)展歸結(jié)為幾個(gè)步驟，即阻止細(xì)胞增值的信號失靈、促進(jìn)細(xì)胞分化的信號失靈、細(xì)胞獲得持續(xù)增值能力、凋亡機(jī)制失衡、具備了侵襲能力及可誘導(dǎo)血管生成[2]。伴隨著人類基因組學(xué)以及腫瘤相關(guān)分子生物學(xué)的不斷深入，腫瘤的早期篩查與診斷，基因芯片與靶藥物的使用等都將有可能在臨床上實(shí)現(xiàn)。

1 MicroRNA概述

MicroRNAs是一組非編碼小RNA，其長度為20～22 nt，并且在不同物種中高度保守，在細(xì)胞分化、增值、凋亡等多方面有著重要的作用。近些年對microRNA 的研究日益升溫，伴隨著技術(shù)水平的不斷提高，對microRNA表達(dá)譜進(jìn)行分析，不僅可使人們能區(qū)分正常組織與腫瘤組織，還可以明確細(xì)胞分化程度以及，從而為患者制定更加合理的治療方案?，F(xiàn)階段研究重點(diǎn)在尋找microRNA作用靶點(diǎn)，以及相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，發(fā)現(xiàn)它的作用機(jī)制，致力于研究其與腫瘤的關(guān)系，形成基于microRNA的診斷、疾病分型、治療、預(yù)后指導(dǎo)、藥效監(jiān)測等體系[3]

MicroRNA-486-5p發(fā)現(xiàn)于2005年[4]，應(yīng)用軟件預(yù)測其靶基因發(fā)現(xiàn)16個(gè)與促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括：PLAGL2、ARID4B、AFF3、SFRS3、OLFM4、EphA3、Sp5、PIK3R1、PIM1、Clorf21、SMOC1、CXCR5、Gab2、BZW1、SFRS1與SFR；9個(gè)與細(xì)胞骨架相關(guān)，包括：SLC10A7、COL6A6、TWF1、CLDN10、ARHGAP5、CIT、RICH2、MKL1與MYLK2[5]。對于其認(rèn)識目前還不甚清楚，在不同腫瘤中所起的作用甚至是相反的，例如：Yu等人發(fā)現(xiàn)肺腺癌組織中以及病人的血清中miR-486-5p是下調(diào)的[6]。Shen等人發(fā)現(xiàn)miR-486-5p在非小細(xì)胞肺癌組織中急病人血清中表達(dá)明顯降低 [7]。Mees ST等發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌中miR-486-5p表達(dá)升高[8]。

2 MicroRNA-486-5p與甲狀腺癌

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，也是頭頸部最常見的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤發(fā)病總數(shù)的1.67%[9]，內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤的91.5%[10]，那行發(fā)病率高于男性，并且隨著年齡增大發(fā)病率也增大，已經(jīng)成為威脅人類生命健康的常見疾病。甲狀腺癌狀腺癌通常分為四種類型：甲狀腺狀癌、甲狀腺濾泡狀腺癌、甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌，其中甲狀腺狀癌為主要類型，占甲狀腺癌的79%～94%。針吸細(xì)胞學(xué)檢查簡便易行，診斷準(zhǔn)確率高達(dá)80%以上，是早期篩查和診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但受操作者技術(shù)水平、腫瘤大小和患者配合程度的影響的，仍然會出現(xiàn)20%～30%的不確定者[11]。目前手術(shù)治療仍是治療甲狀腺癌的首選方法，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)概率較高，因此通過對甲狀腺癌病因及發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究，對于提高其診斷率、指導(dǎo)治療及改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

近年來的研究表明，多種microRNA參與了癌細(xì)胞重要的生物程序的調(diào)控，間接起著促癌基因和抑癌基因的功能，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起了至關(guān)重要的作用。2011年利用基因芯片技術(shù)，在甲狀腺狀癌中篩選出38個(gè)表達(dá)水平上調(diào)的microRNAs以及 26個(gè)表達(dá)水平下調(diào)的microRNAs，并進(jìn)行了實(shí)時(shí)熒光定量PCR驗(yàn)證，其中miR-486-5p下調(diào)大于2倍[12]，在其他類型的甲狀腺癌中miR-486-5P鮮有報(bào)道，即便是在甲狀腺狀癌中，對于其作用機(jī)制也是尚未有報(bào)道。

3 MicroRNA-486-5p與鼻咽癌

鼻咽癌是中國南方和東南亞地區(qū)最常見的惡性腫瘤之一[13]，占頭頸部腫瘤發(fā)病率首位。目前認(rèn)為其病因與遺傳因素、EB病毒因素以及環(huán)境因素等密切相關(guān)。鼻咽癌原發(fā)部位隱蔽，不易觀察，且與鼻腔、鼻竇和顱內(nèi)相毗鄰，所以臨床癥狀出現(xiàn)較晚而且各異，且鼻咽癌是頭頸腫瘤中轉(zhuǎn)移率最高的，發(fā)現(xiàn)時(shí)很多已是晚期，因此，早期診斷對鼻咽癌的療效至關(guān)重要。鼻咽癌大多屬于低分化鱗癌，對放射治療敏感，因此，放射治療為首選方案，其次為化療或手術(shù)治療。

曾希 [14]等使用TLDA檢測鼻咽癌患者與非癌人群血清miRNA表達(dá)譜，檢測到miR-486-3p在鼻咽癌患者的血清中表達(dá)升高，但是關(guān)于其作用機(jī)制等卻鮮有報(bào)道。miR-486-3p與miR-486-5p雖為同一前體莖環(huán)結(jié)構(gòu)的3'和5'序列加工而來，具有一定的同源性，但二者之間又無明確相關(guān)性，故miR-486-5p在鼻咽癌中的表達(dá)情況及功能尚未有報(bào)道。

4 MicroRNA-486-5p與喉癌

喉癌是頭頸部腫瘤中常見的惡性腫瘤，在呼吸道腫瘤中發(fā)病率居第2位，病理類型以鱗狀細(xì)胞癌為主，約占95% ，其發(fā)病率每年增加約25%。目前喉癌的治療方法主要是科手術(shù)治療，雖然人們一直致力于對喉癌早診斷、早治療，并在切除癌腫的前提下盡可能保留或重建喉功能，但是患者術(shù)后仍有不同程度發(fā)音障礙和吞咽困難。因此，迫切需要我們從新的角度認(rèn)識喉癌的發(fā)病機(jī)理、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移規(guī)律，從而為有效治療喉癌奠定基礎(chǔ)。

對于喉癌中miRNA-486-5p的研究目前還不深入。王萍[15]等人在2013年應(yīng)用微陣列芯片分析喉鱗狀細(xì)胞癌miRNA與正常黏膜表達(dá)差異，共篩選出47個(gè)喉癌相關(guān)的差異表達(dá)miRNAs基因，其中24個(gè)表達(dá)下調(diào)，在這24個(gè)表達(dá)下調(diào)的miRNAs中，miR-486-5p較正常黏膜表達(dá)水平下調(diào)5倍以上。2013年張思毅[16]等人采用基因芯片技術(shù)，獲得了喉癌及其正常癌旁黏膜組織中miRNA的全基因表達(dá)譜，進(jìn)一步應(yīng)用SAM軟件找到了與喉癌相關(guān)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義125個(gè)特征性miRNA，其中miRNA-486表達(dá)明顯下調(diào)。也就是說，在喉鱗狀細(xì)胞癌中miR-486有可能發(fā)揮著腫瘤抑制作用，但目前對其在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及功能研究并不深入。

5 總結(jié)與展望

MicroRNA-486-5p在多種腫瘤組織中扮演者不同類型的角色，雖然目前在頭頸部惡性腫瘤中的研究水平尚淺，但現(xiàn)有的研究成果中其表達(dá)均有不同程度上的下調(diào)，可見其在頭頸部惡性腫瘤中可能扮演者抑癌基因的作用，隨著對其研究的深入，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所起到的作用將被人們發(fā)現(xiàn)，而miR-486-5p也將在癌癥的診斷、分期和靶向治療方面發(fā)揮重要的作用。

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